stringtranslate.com

NT5E

La 5′-nucleotidasa (5′-NT), también conocida como ecto-5′-nucleotidasa o CD73 ( grupo de diferenciación 73), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen NT5E . [5] La CD73 sirve comúnmente para convertir AMP en adenosina . [6]

Sitios de unión de factores de transcripción

NT5E contiene sitios de unión para los factores de transcripción AP-2, las proteínas SMAD , SP-1 y elementos sensibles a c-AMP , que se pueden encontrar en partes del promotor de c-AMP. Los SMAD 2, 3, 4 y 5 y SP-1 se unen al promotor NT5E en ratas, como se demostró en ensayos de inmunoprecipitación de cromatina. Debido a que las transcripciones de NT5E humano y de rata son 89% idénticas, el NT5E humano también podría ser regulado por las proteínas SMAD. [7]

Función

La ecto-5-prime-nucleotidasa (fosfohidrolasa de 5-prime-ribonucleótido; EC 3.1.3.5) cataliza la conversión a pH neutro de mononucleótidos de purina 5-prime en nucleósidos, siendo el sustrato preferido el AMP . La enzima consiste en un dímero de 2 subunidades idénticas de 70 kD unidas por un enlace de glucosilfosfatidil inositol a la cara externa de la membrana plasmática. La enzima se utiliza como marcador de la diferenciación de linfocitos . En consecuencia, se produce una deficiencia de NT5 en una variedad de enfermedades de inmunodeficiencia (p. ej., consulte MIM 102700, MIM 300300). Existen otras formas de 5-prime nucleotidasa en el citoplasma y los lisosomas y se pueden distinguir de la ecto-NT5 por sus afinidades de sustrato, el requisito de ion magnesio divalente, la activación por ATP y la inhibición por fosfato inorgánico. [8] Las variantes alélicas raras se asocian con un síndrome de calcificación de articulaciones y arterias de inicio en la edad adulta (CALJA) que afecta las arterias ilíaca , femoral y tibial, lo que reduce la circulación en las piernas y las articulaciones de las manos y los pies, lo que causa dolor. [9] [10] [11]

Inmunosupresión

NT5E (CD73) es una enzima de superficie que se expresa en múltiples células. Esta enzima media la hidrólisis gradual de las señales de peligro autocrinas y paracrinas de ATP y ADP a adenosina antiinflamatoria . La supresión inmunitaria mediada por vías adenosinérgicas es muy importante para mantener la homeostasis del sistema inmunitario. Las funciones inmunosupresoras de las células T reguladoras también dependen de la expresión de CD73. Las Treg generalmente suprimen la respuesta inmunitaria. Afectan la proliferación y la función de las células T. [12] CD73 también se produce en las células T CD4 + anérgicas, manteniendo así la autotolerancia a los tejidos sanos y protegiendo al feto del sistema inmunitario de la madre durante el embarazo. También se describió la adenosina generada por NT5E, que limita la respuesta inmunitaria inflamatoria por retroalimentación negativa en los neutrófilos que expresan el receptor de adenosina . [13]

Como objetivo farmacológico

Algunos tumores presentan una regulación positiva y sobreexpresión de CD73, por lo que se lo ha propuesto como un objetivo farmacológico para la terapia contra el cáncer. [14] [15] [16]

Se han iniciado ensayos clínicos en fase inicial del anticuerpo anti-CD73 CPI-006 como tratamiento para cánceres avanzados. [17]

Lupus eritematoso sistémico

Las células inmunitarias especializadas, como las células supresoras derivadas de la mieloide y las células T reguladoras, también median sus efectos a través de la adenosina generada por la ectonucleotidasa local. En algunos casos de pacientes con lupus, no se expresa adecuadamente el CD73 por parte de las células T, lo que demuestra una función reguladora deficiente de las células T. [18]

Cáncer

NT5E puede actuar como una molécula de control inmunoinhibitoria. La adenosina libre generada por NT5E inhibe las respuestas inmunitarias celulares y, por lo tanto, promueve el escape inmunológico de las células tumorales. [13] Debido a las propiedades enzimáticas y no enzimáticas, CD73 está involucrado en procesos relacionados con el cáncer y se regula positivamente en muchos cánceres como leucemia , glioblastoma , melanoma , cáncer de esófago , próstata , ovario y mama . Es una molécula clave importante en la regulación y el desarrollo del cáncer y está involucrada en la progresión tumoral. Además, NT5E funciona como una molécula de adhesión y señalización y puede regular la señalización celular con componentes de la matriz extracelular como fibronectina y laminina . Esto puede mediar las propiedades metastásicas e invasivas del cáncer. [19] En modelos de tumores de cáncer de mama y próstata de ratón, así como en el modelo de xenoinjerto de cáncer de mama, se confirmó que NT5E apoya la angiogénesis tumoral . Su expresión promueve la invasión y metástasis de células de melanoma murino y humano y células de cáncer de mama humano. La infiltración tumoral por células que expresan NT5E, como las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), Treg, células dendríticas (DC) conduce a la acumulación de adenosina. Posteriormente, la señalización de cAMP se activa en las células T que expresan el receptor de adenosina A2A . [20] El receptor de adenosina también se expresa en macrófagos , DC, MDSC y células asesinas naturales (NK). Por lo tanto, la adenosina puede inhibir la función de estas células inmunes. Además, las células tumorales también pueden expresar receptores de adenosina A1 y A3 asociados con proteínas Gαi, promoviendo tanto la migración como la proliferación de células tumorales. [13] [19] [21] Especialmente debido a sus efectos beneficiosos en el modelo de tumor de ratón, la terapia anti-CD73 es ahora un enfoque prometedor para el tratamiento del cáncer en el futuro. El inhibidor de CD73 se está probando actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. [19]

miARN

Los microARN son pequeñas moléculas de ARN no codificante que regulan la expresión génica a nivel postranscripcional mediante la unión al ARNm. Esto conduce a la degradación de la molécula de ARNm diana o a la represión de la traducción. En las células tumorales, el patrón de expresión de los microARN suele cambiar y, por lo tanto, afecta a la NT5E de superficie, lo que, como resultado, interfiere en la respuesta inmunitaria antitumoral. [22] [23] Por ejemplo, los estudios confirman el papel de la familia miR30 en la regulación de NT5E. Tras la expresión de miR-30a-5p, la expresión de NT5E disminuyó. [13]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000135318 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032420 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Misumi Y, Ogata S, Ohkubo K, et al. (agosto de 1990). "Estructura primaria de la 5'-nucleotidasa placentaria humana e identificación del ancla de glucolípidos en la forma madura". Revista Europea de Bioquímica . 191 (3): 563–9. doi :10.1111/j.1432-1033.1990.tb19158.x. PMID  2129526.
  6. ^ Allard B, Cousineau I, Spring K, et al. (1 de enero de 2019), "Capítulo quince: medición de la actividad enzimática de CD73 mediante ensayos colorimétricos y basados ​​en luminiscencia", en Galluzzi L, Rudqvist NP (eds.), Inmunología tumoral e inmunoterapia: métodos moleculares, Métodos en enzimología, vol. 629, Academic Press, págs. 269-289, doi :10.1016/bs.mie.2019.10.007, ISBN 978-0-12-818671-8, PMID  31727245, S2CID  208035622 , consultado el 28 de noviembre de 2020
  7. ^ Kordaß T, Osen W, Eichmüller SB (2018). "Control del inmunosupresor: factores de transcripción y microARN que regulan CD73/NT5E". Frontiers in Immunology . 9 : 813. doi : 10.3389/fimmu.2018.00813 . PMC 5915482 . PMID  29720980. 
  8. ^ "Gen Entrez: NT5E 5′-nucleotidasa, ecto (CD73)".
  9. ^ St Hilaire C, Ziegler SG, Markello TC, et al. (febrero de 2011). "Mutaciones de NT5E y calcificaciones arteriales". The New England Journal of Medicine . 364 (5): 432–42. doi :10.1056/NEJMoa0912923. PMC 3049958 . PMID  21288095. 
  10. ^ Sharp J (marzo de 1954). "Calcificación vascular y articular heredofamiliar". Anales de enfermedades reumáticas . 13 (1): 15–27. doi :10.1136/ard.13.1.15. PMC 1030367 . PMID  13149051. 
  11. ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 211800
  12. ^ Dong K, Gao ZW, Zhang HZ (diciembre de 2016). "El papel de la vía adenosinérgica en las enfermedades autoinmunes humanas". Investigación inmunológica . 64 (5–6): 1133–1141. doi :10.1007/s12026-016-8870-2. PMC 5126201. PMID  27665459 . 
  13. ^ abcd Kordaß T, Osen W, Eichmüller SB (18 de abril de 2018). "Control del inmunosupresor: factores de transcripción y microARN que regulan CD73/NT5E". Frontiers in Immunology . 9 : 813. doi : 10.3389/fimmu.2018.00813 . PMC 5915482 . PMID  29720980. 
  14. ^ La adenosina como objetivo en la inmunoterapia contra el cáncer 2018
  15. ^ Anti-CD73 en la inmunoterapia contra el cáncer: el despertar de nuevas oportunidades 2016
  16. ^ Ghalamfarsa G, Kazemi MH, Raoofi Mohseni S, et al. (2019). "CD73 como una oportunidad potencial para la inmunoterapia contra el cáncer". Expert Opin Ther Targets . 23 (2): 127–142. doi :10.1080/14728222.2019.1559829. PMID  30556751. S2CID  58767911.
  17. ^ El anticuerpo anti-CD73 parece seguro y prometedor en cánceres avanzados
  18. ^ Knight JS, Mazza LF, Yalavarthi S, et al. (2018). "Supresión de la autoinmunidad lúpica y la disfunción vascular mediada por ectonucleotidasa". Frontiers in Immunology . 9 : 1322. doi : 10.3389/fimmu.2018.01322 . PMC 6004379 . PMID  29942314. 
  19. ^ abc Zhu J, Zeng Y, Li W, et al. (febrero de 2017). "CD73/NT5E es un objetivo de miR-30a-5p y desempeña un papel importante en la patogénesis del cáncer de pulmón de células no pequeñas". Molecular Cancer . 16 (1): 34. doi : 10.1186/s12943-017-0591-1 . PMC 5291990 . PMID  28158983. 
  20. ^ Yu M, Guo G, Huang L, et al. (enero de 2020). "El circuito de retroalimentación mediado por 2B refuerza un punto de control inmunológico". Nature Communications . 11 (1): 515. doi :10.1038/s41467-019-14060-x. PMC 6981126 . PMID  31980601. 
  21. ^ Tripathi A, Lin E, Nussenzveig R, et al. (2019-05-20). "Expresión de NT5E y panorama inmunológico del cáncer de próstata (PC): un análisis de la base de datos Atlas del Genoma del Cáncer". Revista de Oncología Clínica . 37 (15_suppl): e16591. doi :10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.e16591. ISSN  0732-183X. S2CID  190909472.
  22. ^ Bazhin AV, Amedei A, Karakhanova S (2018). "Editorial: Moléculas de puntos de control inmunológico e inmunoterapia contra el cáncer". Fronteras en Inmunología . 9 : 2878. doi : 10.3389/fimmu.2018.02878 . PMC 6290335 . PMID  30568661. 
  23. ^ Zhang F, Luo Y, Shao Z, et al. (abril de 2016). "El microARN-187, un efector descendente de la vía TGFβ, suprime la transición epitelial-mesenquimal mediada por Smad en el cáncer colorrectal". Cancer Letters . 373 (2): 203–13. doi :10.1016/j.canlet.2016.01.037. PMID  26820227.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .