El ácido domoico ( DA ) es una neurotoxina del tipo del ácido kainico que causa intoxicación amnésica por mariscos (ASP). [1] Es producido por algas y se acumula en mariscos , sardinas y anchoas . Cuando los leones marinos, nutrias, cetáceos, humanos y otros depredadores comen animales contaminados, pueden producirse intoxicaciones. La exposición a este compuesto afecta el cerebro, causando convulsiones y posiblemente la muerte. [2]
El ácido domoico se ha utilizado poco a lo largo de la historia, excepto en Japón , donde se ha utilizado como antihelmíntico durante siglos. [3] El ácido domoico se aisló por primera vez en 1959 de una especie de alga roja, Chondria armata , en Japón, que comúnmente se conoce como dōmoi (ドウモイ) en el dialecto Tokunoshima , o hanayanagi . Los envenenamientos en la historia han sido raros o no documentados; sin embargo, se cree que el aumento de las actividades humanas está dando como resultado una frecuencia cada vez mayor de floraciones de algas nocivas a lo largo de las costas en los últimos años. En 2015, la costa del Pacífico de América del Norte se vio gravemente afectada por una floración de algas, que consistía predominantemente en la diatomea pennada productora de ácido domoico, Pseudo-nitzschia . En consecuencia, se midieron niveles elevados de ácido domoico en mamíferos marinos varados, lo que provocó el cierre de playas y dañó las pesquerías de navajas, cangrejos de roca y cangrejos Dungeness. [4]
En 1961, las aves marinas atacaron el área de Capitola en California , y aunque nunca se confirmó, más tarde se planteó la hipótesis de que estaban bajo la influencia del ácido domoico. [5]
En 1987, en la Isla del Príncipe Eduardo , Canadá, se produjo una intoxicación por mariscos que provocó tres muertes. Se atribuyó el envenenamiento a mejillones azules ( Mytulis edulis ) contaminados con ácido domoico. [6]
Se ha sugerido que el ácido domoico estuvo involucrado en un incidente que tuvo lugar el 22 de junio de 2006, cuando un pelícano pardo de California atravesó el parabrisas de un automóvil en la Pacific Coast Highway . [7]
El viernes 14 de junio de 2019, un adolescente fue atacado y herido por un león marino que presuntamente estaba bajo la influencia del ácido domoico en Pismo Beach , en la costa central de California . [8]
El ácido domoico es un análogo estructural del ácido kaínico , la prolina y el neurotransmisor excitatorio endógeno glutamato . [9] Ohfune y Tomita, que querían investigar su estereoquímica absoluta, fueron los primeros y únicos en sintetizar ácido domoico en 1982. [1]
En 1999, utilizando precursores marcados con 13 C y 14 C , se examinó la biosíntesis del ácido domoico en el género de diatomeas Pseudo-nitzschia . Después de la adición de [1,2-13C2]-acetato, la espectroscopia de RMN mostró un enriquecimiento de cada carbono en el ácido domoico, lo que indica la incorporación de los isótopos de carbono. Este enriquecimiento fue consistente con dos vías biosintéticas. El patrón de marcado determinó que el ácido domoico puede biosintetizarse mediante un intermediario isoprenoide en combinación con un intermediario del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). [10]
En 2018, utilizando condiciones de crecimiento que se sabe que inducen la producción de ácido domoico en Pseudo-nitzschia multiseries , la secuenciación del transcriptoma identificó con éxito los genes candidatos de biosíntesis de ácido domoico responsables del núcleo de pirrolidina. [11] Estos genes de biosíntesis de ácido domoico, o enzimas 'Dab', se expresaron, caracterizaron y anotaron de forma heteróloga como dabA (ciclasa de terpeno), dabB (proteína hipotética), dabC (dioxigenasa dependiente de α-cetoglutarato) y dabD (CYP450).
La biosíntesis del ácido domoico comienza con la geranilación catalizada por DabA del ácido L-glutámico (L-Glu) con pirofosfato de geranilo (GPP) para formar ácido N-geranil -L-glutámico (L-NGG). Luego, DabD realiza tres reacciones de oxidación sucesivas en el 7′-metilo del L-NGG para producir 7′-carboxi-L-NGG, que luego es ciclado por DabC para generar el ácido isodomoico A de origen natural. Finalmente, una isomerasa no caracterizada podría convertir el ácido isodomoico A en ácido domoico. Se necesita más investigación para resolver la reacción de isomerización final para completar la vía hacia el ácido domoico.
Utilizando los intermedios 5 y 6, una reacción de Diels-Alder produjo un compuesto bicíclico (7). Luego, 7 se sometió a ozonólisis para abrir el anillo de seis miembros y formar seleniuro (8). Luego, 8 se deselenó para formar 9 (E-9 y Z-9), lo que finalmente condujo a la formación de ácido (-) domoico. [1]
Los efectos del ácido domoico se han atribuido a varios mecanismos, pero el que preocupa es a través de los receptores de glutamato . El ácido domoico es un aminoácido análogo excitatorio del glutamato; un neurotransmisor en el cerebro que activa los receptores de glutamato. El ácido domoico tiene una afinidad muy fuerte por estos receptores, lo que resulta en excitotoxicidad iniciada por una acción integradora sobre los receptores de glutamato ionotrópicos en ambos lados de la sinapsis, junto con el efecto de bloquear el canal de la desensibilización rápida. Además, existe un efecto sinérgico con los agonistas endógenos del receptor de glutamato y N-metil-D-aspartato que contribuyen a la excitotoxicidad.
En el cerebro, el ácido domoico daña especialmente el hipocampo y el núcleo amigdalino . Daña las neuronas activando los receptores AMPA y kainato , lo que provoca una afluencia de calcio. Aunque el calcio que fluye hacia las células es normal, el aumento descontrolado de calcio hace que las células se degeneren. Debido a que el hipocampo puede resultar gravemente dañado, se produce pérdida de memoria a corto plazo. También puede causar daño renal, incluso en niveles considerados seguros para el consumo humano, según ha revelado un nuevo estudio en ratones. El riñón se ve afectado a una concentración cien veces inferior a la permitida por las regulaciones de la FDA . [12] [13]
Las floraciones de algas productoras de ácido domoico están asociadas con el fenómeno de la intoxicación amnésica por mariscos (ASP). El ácido domoico puede bioacumularse en organismos marinos como mariscos, anchoas y sardinas que se alimentan del fitoplancton que se sabe que produce esta toxina. Puede acumularse en altas concentraciones en los tejidos de estos comedores de plancton cuando el fitoplancton tóxico está en alta concentración en las aguas circundantes. El ácido domoico es una neurotoxina que inhibe los procesos neuroquímicos, causando pérdida de memoria a corto plazo, daño cerebral y, en casos graves, la muerte en humanos. En los mamíferos marinos, el ácido domoico suele causar convulsiones y temblores.
Los estudios han demostrado que no hay efectos sintomáticos en humanos a niveles de 0,5 mg/kg de peso corporal. En el envenenamiento por ácido domoico de 1987 en la Isla del Príncipe Eduardo se observaron concentraciones que oscilaban entre 0,31 y 1,28 mg/kg de tejido muscular en personas que enfermaron (tres de las cuales murieron). Se han calculado niveles peligrosos de ácido domoico basándose en casos como el de la Isla del Príncipe Eduardo. Se desconoce la DL50 exacta para humanos; para ratones, la DL50 es de 3,6 mg/kg. [6]
Una nueva investigación ha descubierto que el ácido domoico es una toxina resistente al calor y muy estable, que puede dañar los riñones en concentraciones 100 veces inferiores a las que causan efectos neurológicos. [13]
Para diagnosticar y tratar una intoxicación, primero se debe detectar el ácido domoico. Se pueden utilizar métodos como ELISA o el desarrollo de sondas con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar la toxina o el organismo que la produce. [14]
No se conoce ningún antídoto disponible para el ácido domoico. Por lo tanto, si se produce una intoxicación, se recomienda acudir rápidamente a un hospital. Cocinar o congelar el tejido de pescado o marisco contaminado con ácido domoico no reduce la toxicidad. [15]
Como preocupación de salud pública, la concentración de ácido domoico en mariscos y partes de mariscos en el punto de venta no debe superar el límite permitido actual de 20 mg/kg de tejido. Además, durante el procesamiento de mariscos, es importante prestar atención a los factores ambientales. [16]
El 18 de agosto de 1961, en Capitola y Santa Cruz, California, hubo una invasión de lo que la gente describió como aves marinas caóticas. Se creía que estas aves estaban bajo la influencia del ácido domoico, lo que inspiró una escena en la película Los pájaros de Alfred Hitchcock . [17]
En el episodio 13 de la temporada 1 de Elementary , "El equipo rojo", se utilizó ácido domoico como veneno para imitar el Alzheimer . [18]