Los receptores de kainato , o receptores de ácido kainico ( KAR ), son receptores ionotrópicos que responden al neurotransmisor glutamato . Se identificaron por primera vez como un tipo de receptor distinto a través de su activación selectiva por el agonista kainato , un fármaco aislado por primera vez del alga Digenea simplex. Se han clasificado tradicionalmente como un receptor de tipo no NMDA , junto con el receptor AMPA . Los KAR son menos comprendidos que los receptores AMPA y NMDA , los otros receptores ionotrópicos de glutamato . Los receptores de kainato postsinápticos están involucrados en la neurotransmisión excitatoria . Los receptores de kainato presinápticos se han implicado en la neurotransmisión inhibidora al modular la liberación del neurotransmisor inhibidor GABA a través de un mecanismo presináptico.
Hay cinco tipos de subunidades del receptor de kainato, GluR 5 ( GRIK1 ), GluR 6 ( GRIK2 ), GluR 7 ( GRIK3 ), KA1 ( GRIK4 ) y KA2 ( GRIK5 ), que son similares a las subunidades del receptor AMPA y NMDA y se pueden organizar de diferentes maneras para formar un tetrámero , un receptor de cuatro subunidades. [1] GluR 5-7 puede formar homómeros (por ejemplo, un receptor compuesto completamente de GluR5) y heterómeros (por ejemplo, un receptor compuesto tanto de GluR 5 como de GluR 6 ), sin embargo, KA1 y KA2 solo pueden formar receptores funcionales al combinarse con una de las subunidades de GluR 5-7 .
Desde 2009, las subunidades del receptor de kainato han cambiado de nombre para que coincidan con el nombre de su gen. Por lo tanto, GluR5-7 ahora son GluK1-3 y KA1 y KA2 son GluK4 y GluK5, respectivamente. [2]
Cada subunidad KAR comienza con un dominio N-terminal extracelular de 400 residuos, que desempeña un papel clave en el ensamblaje, seguido por el primer segmento de la hendidura de unión del neurotransmisor, llamado S1. Este segmento luego pasa a través de la membrana celular , formando la primera de las tres regiones que atraviesan la membrana, M1. El segmento M2 luego comienza en la cara citoplasmática de la membrana, empuja hacia la membrana celular aproximadamente hasta la mitad y luego se sumerge nuevamente hacia el citoplasma. Este segmento, denominado "bucle p", determina la permeabilidad al calcio del receptor. M2 se convierte en M3, otro segmento transmembrana que emerge en la cara extracelular para completar el sitio de unión del neurotransmisor (una porción llamada S2). M4 comienza extracelularmente y pasa nuevamente a través de la membrana hacia el citoplasma, formando el extremo C-terminal de la proteína.
Las diferencias en el bolsillo de unión del ligando permiten el desarrollo de agonistas y antagonistas del receptor de kainato moderadamente selectivos de subunidades.
El canal iónico formado por los receptores de kainato es permeable a los iones de sodio y potasio . La conductancia de canal único de los canales de los receptores de kainato es similar a la de los canales AMPA, de aproximadamente 20 pS . Sin embargo, los tiempos de ascenso y decaimiento de los potenciales postsinápticos generados por los KAR son más lentos que los de los potenciales postsinápticos AMPA. Su permeabilidad al Ca 2+ suele ser muy leve, pero varía con las subunidades y la edición de ARN en la punta del bucle p. [3]
Muchos receptores de kainato parecen existir como heterómeros. Las subunidades de "alta afinidad" GluK4 y GluK5 solo pueden formar canales funcionales como heterómeros con subunidades de "baja afinidad" (GluK1-3).
Los receptores de kainato tienen acciones tanto presinápticas como postsinápticas. [4] Tienen una distribución algo más limitada en el cerebro que los receptores AMPA y NMDA , y su función está menos bien definida. El ácido kainico convulsivo induce convulsiones, en parte, por activación de los receptores de kainato que contienen la subunidad GluK2 y también probablemente a través de los receptores AMPA [5] La activación de los receptores de kainato que contienen la subunidad GluK1 también puede inducir convulsiones, pero la eliminación de esta subunidad no reduce la susceptibilidad a las convulsiones al kainato o en otros modelos de convulsiones. La eliminación de GluK1 o GluK2 no altera la epileptogénesis de tipo kindling ni la expresión de convulsiones kindled.
Investigaciones recientes a través de fijación de voltaje han demostrado que los receptores de kainato tienen más que solo un papel ionotrópico (o cambiar directamente la conductividad de una membrana) en las neuronas. El efecto metabotrópico (o indirecto a través de vías proteínicas secundarias) se ha verificado a través de muchas proteínas accesorias y corriente sostenida a través de cascadas de proteínas G. [6] El vínculo específico de esta vía aún está por descubrir , así como la explicación de por qué la polarización y distribución de los KAR varía tanto entre neuronas y regiones cerebrales. [4] Se ha demostrado que las proteínas marcan el ritmo de los receptores y ayudan a explicar el papel de los KAR en la maduración de los circuitos neuronales durante el desarrollo .
Se ha demostrado que una de las conexiones y funciones más importantes que tienen los receptores de kainato es la de varias enfermedades y afecciones neurológicas. La expresión y distribución de KAR ha demostrado estar vinculada a la esquizofrenia , la depresión , el autismo , la enfermedad de Huntington , el trastorno bipolar y la epilepsia, entre otras. La mayoría se produce a través de mutaciones de GluK1-5. La causa no está clara y es objeto de más investigaciones. [7]
A diferencia de los receptores AMPA, los receptores de kainato desempeñan solo un papel menor en la señalización en las sinapsis . [8] Los receptores de kainato tienen un papel sutil en la plasticidad sináptica , afectando la probabilidad de que la célula postsináptica se active en respuesta a una estimulación futura. [9] [10] La activación de los receptores de kainato en la célula presináptica puede afectar la cantidad de neurotransmisores que se liberan [3] [10] [11] Este efecto puede ocurrir rápidamente y durar mucho tiempo, [11] y los efectos de la estimulación repetitiva de los KAR pueden ser aditivos con el tiempo. [10]