La deficiencia de cobre , o hipocupremia , se define como una cantidad insuficiente de cobre para satisfacer las necesidades del cuerpo o como un nivel de cobre sérico por debajo del rango normal. [1] Los síntomas pueden incluir fatiga , disminución de los glóbulos rojos , encanecimiento temprano del cabello y problemas neurológicos que se presentan como entumecimiento , hormigueo, debilidad muscular y ataxia . [2] El síndrome neurodegenerativo de la deficiencia de cobre se reconoce desde hace algún tiempo en animales rumiantes, en los que se conoce comúnmente como " swayback ". [3] La deficiencia de cobre puede manifestarse en paralelo con la vitamina B12 y otras deficiencias nutricionales. [2]
La causa más común de deficiencia de cobre es una cirugía gastrointestinal remota, como la cirugía de bypass gástrico , debido a la malabsorción de cobre, o la toxicidad del zinc . Por otro lado, la enfermedad de Menkes es un trastorno genético por deficiencia de cobre que implica una amplia variedad de síntomas y que suele ser mortal. [4]
El cobre es necesario para el funcionamiento de muchas enzimas, como la citocromo c oxidasa , que es el complejo IV en la cadena de transporte de electrones mitocondrial , la ceruloplasmina , la superóxido dismutasa de Cu/Zn y las amina oxidasas . [3] Estas enzimas catalizan reacciones de fosforilación oxidativa , transporte de hierro, eliminación y neutralización de antioxidantes y radicales libres, y síntesis de neurotransmisores , respectivamente. [3] Las dietas varían en la cantidad de cobre que contienen, pero pueden proporcionar alrededor de 5 mg/día, de los cuales sólo se absorbe entre el 20 y el 50 %. [2] La dieta de las personas mayores puede tener un contenido de cobre inferior a la ingesta diaria recomendada. [2] El cobre dietético se puede encontrar en cereales integrales , legumbres , ostras , vísceras (particularmente hígado ), cerezas , chocolate amargo , frutas , vegetales de hojas verdes, nueces , aves , ciruelas pasas y productos de soja como el tofu . [5]
La deficiencia de cobre puede tener muchas consecuencias hematológicas, como mielodisplasia , anemia , recuento bajo de glóbulos blancos y recuento bajo de neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco que a menudo se denomina "la primera línea de defensa" del sistema inmunológico). [2]
Los efectos hematológicos (en sangre) característicos de la deficiencia de cobre son anemia (que puede ser microcítica , normocítica o macrocítica ) y neutropenia . [6] La trombocitopenia ( plaquetas bajas en sangre ) es inusual. [2] [7]
Los hallazgos del aspirado de sangre periférica y de médula ósea en la deficiencia de cobre pueden imitar el síndrome mielodisplásico . [8] El aspirado de médula ósea en ambas afecciones puede mostrar displasia de los precursores de células sanguíneas y la presencia de sideroblastos en anillo ( eritroblastos que contienen múltiples gránulos de hierro alrededor del núcleo). A diferencia de la mayoría de los casos de síndrome mielodisplásico, el aspirado de médula ósea en casos de deficiencia de cobre muestra de manera característica vacuolas citoplasmáticas dentro de los precursores de glóbulos rojos y blancos, y el cariotipo en casos de deficiencia de cobre no revela características citogenéticas características del síndrome mielodisplásico. [6] [7]
La anemia y la neutropenia generalmente se resuelven dentro de las seis semanas posteriores al reemplazo del cobre. [8]
La deficiencia de cobre puede causar una amplia variedad de problemas neurológicos que incluyen mielopatía , neuropatía periférica y neuropatía óptica . [3] [7]
La mielopatía por deficiencia de cobre en humanos fue descubierta y descrita por primera vez por Schleper y Stuerenburg en 2001. [9] Describieron a un paciente con antecedentes de gastrectomía y resección parcial del colon que presentó tetraparesia severa y parestesias dolorosas y en quien se encontró en las imágenes que tenía dorsomedial. Hiperintensidad T2 de la médula cervical. Tras un análisis más detallado, se encontró que el paciente tenía niveles reducidos de coeruloplasmina sérica, cobre sérico y cobre en el LCR. El paciente fue tratado con cobre parenteral y las parestesias del paciente se resolvieron. Desde este descubrimiento, ha habido una mayor conciencia sobre la mielopatía por deficiencia de cobre y su tratamiento, y Kumar ha revisado este trastorno. Los pacientes suelen presentar dificultad para caminar ( dificultad para caminar ) causada por ataxia sensorial (coordinación muscular irregular) debido a disfunción de la columna dorsal [7] o degeneración de la médula espinal ( mielopatía ). [3] [10] Los pacientes con marcha atáxica tienen problemas para mantener el equilibrio y muestran una marcha amplia e inestable. A menudo sienten temblores en el torso, lo que provoca sacudidas laterales y estocadas. [11]
En la resonancia magnética cerebral, a menudo hay un aumento de la señalización T2 en las columnas posteriores de la médula espinal en pacientes con mielopatía causada por deficiencia de cobre. [3] [7] [12] La señalización T2 es a menudo un indicador de algún tipo de neurodegeneración. Hay algunos cambios en la resonancia magnética de la médula espinal que involucran la médula torácica, la médula cervical o, a veces, ambas. [3] [7] La mielopatía por deficiencia de cobre a menudo se compara con la degeneración combinada subaguda (SCD). [10] La degeneración combinada subaguda también es una degeneración de la médula espinal, pero en cambio la deficiencia de vitamina B12 es la causa de la degeneración de la columna. [3] La SCD también tiene las mismas intensidades de señalización T2 altas en la columna posterior que el paciente con deficiencia de cobre en las imágenes de resonancia magnética. [12]
Otro síntoma común de la deficiencia de cobre es la neuropatía periférica , que es un entumecimiento u hormigueo que puede comenzar en las extremidades y en ocasiones puede progresar radialmente hacia adentro, hacia el torso. [7] [13] En un informe de caso publicado por Advances in Clinical Neuroscience & Rehabilitation (ACNR), un paciente de 69 años había empeorado progresivamente los síntomas neurológicos. [14] Estos síntomas incluían disminución de los reflejos de las extremidades superiores con reflejos anormales de las extremidades inferiores, la sensación al tacto ligero y al pinchazo de alfiler disminuyó por encima de la cintura, la sensación de vibración se perdió en el esternón y la propiocepción o sensación sobre la orientación de uno mismo se redujo notablemente. [14] Muchas personas con los efectos neurológicos de la deficiencia de cobre se quejan de síntomas muy similares o idénticos a los del paciente. [3] [13] Este entumecimiento y hormigueo representa un peligro para las personas mayores porque aumenta el riesgo de caerse y lesionarse. La neuropatía periférica puede volverse muy incapacitante, dejando a algunos pacientes dependientes de sillas de ruedas o bastones para moverse si no se realiza un diagnóstico correcto. En raras ocasiones, la deficiencia de cobre puede causar síntomas incapacitantes importantes. La deficiencia tendrá que estar presente durante un período prolongado hasta que se manifiesten dichas condiciones incapacitantes.
Algunos pacientes con deficiencia de cobre han mostrado signos de pérdida de visión y color. [13] La visión generalmente se pierde en las vistas periféricas del ojo. [13] La pérdida de visión bilateral suele ser muy gradual. [13] [15] Una tomografía de coherencia óptica (OCT) muestra cierta pérdida de la capa de fibras nerviosas en la mayoría de los pacientes, lo que sugiere que la pérdida de visión y de visión de los colores fue secundaria a neuropatía óptica o neurodegeneración. [13]
La cirugía bariátrica es una causa común de deficiencia de cobre. [3] [6] La cirugía bariátrica, como la cirugía de bypass gástrico , se utiliza a menudo para controlar el peso de las personas con obesidad mórbida. La alteración de los intestinos y del estómago a causa de la cirugía puede causar dificultades de absorción no sólo del cobre sino también del hierro, la vitamina B12 y muchos otros nutrientes. [3] Los síntomas de la mielopatía por deficiencia de cobre pueden tardar hasta décadas en desarrollarse.
El aumento del consumo de zinc es otra causa de deficiencia de cobre. [7] El zinc se usa a menudo para la prevención o el tratamiento de resfriados comunes y sinusitis (inflamación de los senos nasales debido a una infección), úlceras, anemia de células falciformes , enfermedad celíaca , deterioro de la memoria y acné. [7] El zinc se encuentra en muchos suplementos vitamínicos comunes y también en cremas para dentaduras postizas. [7] [15] [16] Recientemente, se descubrió que varios casos de mieloneuropatía por deficiencia de cobre fueron causados por el uso prolongado de cremas para dentaduras postizas que contienen altas cantidades de zinc. [15] [16]
El zinc metálico es el núcleo de todas las monedas de los Estados Unidos, incluidas las monedas de un centavo recubiertas de cobre. Las personas que ingieren una gran cantidad de monedas tendrán niveles elevados de zinc, lo que provocará una deficiencia de cobre inducida por la toxicidad del zinc y los síntomas neurológicos asociados. Este fue el caso de una mujer de 57 años diagnosticada de esquizofrenia . La mujer consumió más de 600 monedas y comenzó a mostrar síntomas neurológicos como marcha inestable y ataxia leve . [17]
La enfermedad de Menkes es una enfermedad congénita que es causa de deficiencia de cobre. [4] [7] [18] La enfermedad de Menkes es una afección hereditaria causada por un gen defectuoso implicado en el metabolismo del cobre en el cuerpo. [7] La enfermedad de Menkes implica una amplia variedad de síntomas que incluyen tono muscular flácido, convulsiones , temperaturas anormalmente bajas y un cabello peculiar de color acero que se siente muy áspero. [4] [18] La enfermedad de Menkes suele ser una enfermedad mortal y la mayoría de los niños mueren dentro de los primeros diez años de vida. [4] [18]
Rara vez se sugiere que el exceso de suplementos de hierro cause mielopatía por deficiencia de cobre . [3] Otra causa más rara de deficiencia de cobre es la enfermedad celíaca , probablemente debido a una malabsorción en los intestinos. [3] Aún así, un gran porcentaje, alrededor del 20%, de los casos tiene causas desconocidas. [3]
El cobre funciona como un grupo protésico, que permite la transferencia de electrones en vías enzimáticas clave como la cadena de transporte de electrones . [3] [2] [19] El cobre está integrado en las enzimas citocromo c oxidasa , que participa en la respiración celular y la fosforilación oxidativa , Cu/Zn dismutasa, que participa en la defensa antioxidante , y muchas más que se enumeran en la siguiente tabla. [2]
Ha habido varias hipótesis sobre el papel del cobre y algunas de sus manifestaciones neurológicas. Algunos sugieren que las alteraciones en la citocromo c oxidasa , también conocida como Complejo IV, de la cadena de transporte de electrones son responsables de la degeneración de la médula espinal. [3] [10]
Otra hipótesis es que la mielopatía por deficiencia de cobre es causada por alteraciones en el ciclo de metilación . [10] El ciclo de metilación provoca una transferencia de un grupo metilo (-CH 3 ) del metiltetrahidrofolato a una variedad de macromoléculas mediante la enzima metionina sintasa dependiente del cobre . [10] Este ciclo es capaz de producir purinas , que son un componente de las bases de nucleótidos del ADN , y también proteínas de mielina . [10] La médula espinal está rodeada por una capa de proteína protectora llamada mielina (ver figura). Cuando se altera esta enzima metionina sintasa, la metilación disminuye y la mielinización de la médula espinal se ve afectada. Este ciclo finalmente causa mielopatía . [10]
Se cree que la anemia causada por la deficiencia de cobre se debe a un transporte deficiente de hierro. La hefestina es una enzima ferroxidasa que contiene cobre ubicada en la mucosa duodenal que oxida el hierro y facilita su transferencia a través de la membrana basolateral hacia la circulación. [6] Otra enzima transportadora de hierro es la ceruloplasmina . [6] Esta enzima es necesaria para movilizar el hierro desde las células reticuloendoteliales al plasma. [6] La ceruloplasmina también oxida el hierro desde su estado ferroso a la forma férrica que se requiere para la unión del hierro. [4] El deterioro de estas enzimas dependientes del cobre que transportan el hierro puede causar anemia secundaria por deficiencia de hierro. [6] Otra especulación sobre la causa de la anemia está relacionada con la enzima mitocondrial citocromo c oxidasa (complejo IV en la cadena de transporte de electrones). Los estudios han demostrado que los modelos animales con citocromo c oxidasa alterada no lograron sintetizar hemo a partir de hierro férrico al ritmo normal. [6] La tasa más baja de la enzima también podría causar que el exceso de hierro se acumule, dando al hemo un patrón inusual. [6] Este patrón inusual también se conoce como células de anemia sideroblástica anillada .
La causa de la neutropenia aún no está clara; sin embargo, la detención de los mielocitos en maduración , o precursores de neutrófilos , puede causar la deficiencia de neutrófilos . [2] [6]
La intoxicación por zinc puede causar anemia al bloquear la absorción de cobre en el estómago y el duodeno . [3] El zinc también regula positivamente la expresión de metalotioneína quelante en los enterocitos , que son la mayoría de las células del epitelio intestinal. [3] Dado que el cobre tiene una mayor afinidad por la metalotioneína que el zinc, el cobre permanecerá unido dentro del enterocito, que luego será eliminado a través de la luz . [3] Este mecanismo se aprovecha terapéuticamente para lograr un equilibrio negativo en la enfermedad de Wilson , que implica un exceso de cobre. [3] Pero en personas con deficiencia de cobre, el exceso de zinc puede causar que este mecanismo agote aún más los niveles de cobre.
El diagnóstico de deficiencia de cobre puede estar respaldado por el informe de una persona sobre signos y síntomas compatibles, los hallazgos de un examen físico exhaustivo y pruebas de laboratorio que lo respalden. Los niveles bajos de cobre y ceruloplasmina en el suero son compatibles con el diagnóstico, al igual que un nivel bajo de cobre en orina de 24 horas. [20] Los hallazgos adicionales de los análisis de sangre de apoyo también incluyen neutropenia y anemia . [20] Las imágenes por resonancia magnética pueden demostrar un aumento de la señal T2 de las vías de la columna dorsal y el lemnisco medial . [20]
La deficiencia de cobre es una enfermedad muy rara y, a menudo, los médicos la diagnostican erróneamente varias veces antes de concluir que se trata de una deficiencia de cobre mediante un diagnóstico diferencial (la prueba de suero de cobre y la biopsia de médula ósea suelen ser concluyentes para diagnosticar la deficiencia de cobre). En promedio, a los pacientes se les diagnostica deficiencia de cobre alrededor de 1,1 años después de que se informa al médico de sus primeros síntomas. [3] La deficiencia de cobre se puede tratar con suplementos de cobre por vía oral o por vía intravenosa . [7] Si hay intoxicación por zinc, la interrupción del zinc puede ser suficiente para restaurar los niveles de cobre a la normalidad, pero este suele ser un proceso muy lento. [7] Las personas con intoxicación por zinc generalmente tendrán que tomar suplementos de cobre además de suspender el consumo de zinc. Las manifestaciones hematológicas a menudo vuelven rápidamente a la normalidad. [7] La progresión de los síntomas neurológicos se detendrá y, en ocasiones, mejorará con el tratamiento adecuado, pero la discapacidad neurológica residual es común. [20]