Las disfibrinogenemias consisten en tres tipos de trastornos del fibrinógeno en los que un factor crítico de coagulación sanguínea, el fibrinógeno , circula en niveles normales pero es disfuncional. La disfibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario en el que uno de los genes parentales produce un fibrinógeno anormal. Este fibrinógeno interfiere con la coagulación sanguínea normal y/o la lisis de los coágulos sanguíneos. Por lo tanto, la afección puede causar sangrado patológico y/o trombosis . [2] [3] [4] La disfibrinogenemia adquirida es un trastorno no hereditario en el que el fibrinógeno es disfuncional debido a la presencia de enfermedad hepática , enfermedad autoinmune , discrasias de células plasmáticas o ciertos cánceres . Se asocia principalmente con sangrado patológico. [5] La amiloidosis hereditaria de cadena Aα del fibrinógeno es una subcategoría de disfibrinogenemia congénita en la que el fibrinógeno disfuncional no causa sangrado ni trombosis, sino que se acumula gradualmente en el riñón y altera su función. [6]
La disfibrinogenemia congénita es el más común de estos tres trastornos. Se ha descubierto que unas 100 mutaciones genéticas diferentes que se producen en más de 400 familias la causan. [5] [7] Todas estas mutaciones, así como las que causan amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno, presentan una penetrancia parcial , es decir, solo algunos miembros de la familia con uno de estos genes mutantes desarrollan síntomas relacionados con la disfibrinogenemia. [8] [6] Aunque estos dos trastornos congénitos, así como la disfibrinogenemia adquirida, se consideran muy raros, se estima que aproximadamente el 0,8 % de las personas con trombosis venosa tienen una disfibrinogenemia congénita o adquirida. Por lo tanto, los trastornos de disfibrinogenemia pueden ser afecciones muy infradiagnosticadas debido a eventos trombóticos aislados que no se consideran reflejo de un trastorno subyacente del fibrinógeno. [3]
La disfibrinogenemia congénita se distingue de un trastorno hereditario similar, la hipodisfibrinogenemia congénita . Ambos trastornos implican la circulación de fibrinógeno disfuncional, pero en la hipodisfibrinogenemia congénita los niveles plasmáticos de fibrinógeno son bajos, mientras que en la disfibrinogenemia congénita son normales. Además, los dos trastornos implican mutaciones genéticas y patrones de herencia diferentes, así como síntomas algo diferentes. [3] [9]
El fibrinógeno es una glicoproteína producida y secretada en la sangre principalmente por los hepatocitos del hígado . Las células del endotelio también producen lo que parecen ser pequeñas cantidades de fibrinógeno, pero este fibrinógeno no ha sido completamente caracterizado; las plaquetas sanguíneas y sus precursores, los megacariocitos de la médula ósea , aunque alguna vez se pensó que producían fibrinógeno, ahora se sabe que absorben y almacenan la glicoproteína, pero no la producen. [9] [10] La glicoproteína secretada final, derivada de los hepatocitos, está formada por dos trímeros, cada uno de los cuales está compuesto por tres cadenas polipeptídicas, Aα (también denominada α) codificada por el gen FGA , Bβ (también denominada β) codificada por el gen FGB , y γ codificada por el gen FGG . Los tres genes se encuentran en el brazo largo (es decir, "p") del cromosoma humano 4 (en las posiciones 4q31.3, 4q31.3 y 4q32.1, respectivamente) y pueden contener mutaciones que son la causa de la disfibrinogenemia congénita. El hexímero se ensambla como una proteína en el retículo endoplasmático de los hepatocitos y luego se transfiere al Golgi, donde se agregan polisacáridos (es decir, azúcares complejos) y ácido siálico mediante las respectivas vías enzimáticas de glicosilación y sialilación , convirtiendo así el hexímero en una glicoproteína de fibrinógeno funcional. La glicoproteína circulante final (anotada como (AαBβγ) 2 , (αβγ) 2 , Aα 2 Bβ 2 γ 2 o α 2 β 2 γ 2 ) está dispuesta como una varilla larga y flexible con nódulos en ambos extremos denominados dominios D y un nódulo central denominado dominio E. [11] [12]
El proceso normal de formación de coágulos sanguíneos implica la operación coordinada de dos vías separadas que alimentan una vía común final: 1) hemostasia primaria , es decir, la adhesión , activación y agregación de plaquetas sanguíneas circulantes en sitios de lesión vascular y 2) hemostasia secundaria , es decir, la escisión de las cadenas Aα y Bβ del fibrinógeno por la trombina para formar hebras de fibrina individuales más los respectivos fibrinopéptidos A y B formados a partir de esta escisión. En la vía común final, la fibrina se reticula mediante el factor de coagulación XIII activado (denominado factor XIIIa) para formar coágulos de fibrina maduros similares a gel. Las vías de fibrinólisis posteriores actúan para limitar la formación de coágulos y disolver los coágulos que ya no son necesarios. El fibrinógeno y su cadena de fibrina Aα tienen varias funciones en este proceso: [4] [10] [13] [14]
En función de estas funciones del fibrinógeno, una mutación del fibrinógeno puede actuar para inhibir o promover la formación y/o lisis de coágulos sanguíneos y producir así en los individuos una diátesis que lleve al desarrollo de sangrado patológico, trombosis o ambas afecciones. [4]
Muchos casos de disfibrinogenemia congénita son asintomáticos. Dado que las manifestaciones del trastorno generalmente ocurren en la adultez temprana o en la mediana edad, los individuos más jóvenes con una mutación genética que la causa pueden no haber tenido tiempo de desarrollar síntomas, mientras que es poco probable que los individuos previamente asintomáticos de edad avanzada con dicha mutación desarrollen síntomas. Los episodios de sangrado en la mayoría de los casos de este trastorno son leves y comúnmente implican hematomas con facilidad y menorragia . Las manifestaciones menos comunes de sangrado pueden ser graves o incluso potencialmente mortales; estas incluyen sangrado excesivo después de la extracción de un diente, cirugía, parto vaginal y aborto espontáneo . En raras ocasiones, estos individuos pueden sufrir hemartrosis o hemorragia cerebral . En un estudio de 37 personas >50 años afectadas por este trastorno, el 19% tenía antecedentes de trombosis. Las complicaciones trombóticas se producen tanto en las arterias como en las venas e incluyen accidente isquémico transitorio , accidente cerebrovascular isquémico , infarto de miocardio , trombosis de la arteria retiniana, trombosis de la arteria periférica y trombosis venosa profunda . En una serie de 33 personas con antecedentes de trombosis debido a disfibrinogenemia congénita, cinco desarrollaron hipertensión pulmonar crónica debido a una embolia pulmonar en curso probablemente derivada de una trombosis venosa profunda. Alrededor del 26% de las personas con el trastorno sufren complicaciones tanto hemorrágicas como trombosis. [5] [14]
La disfibrinogenemia congénita es causada con mayor frecuencia por una única mutación sin sentido autosómica dominante en el gen Aα , Bβ o γ ; raramente, es causada por una mutación sin sentido homocigótica o heterocigótica compuesta , una deleción , una mutación por cambio de marco , una mutación por inserción o una mutación del sitio de empalme en uno de estos genes. Los sitios más frecuentes para estas mutaciones codifican el extremo N de la cadena Aα o el extremo C de la cadena γ que conducen al ensamblaje defectuoso de la fibrina en la formación temprana del coágulo y, por lo tanto, una predisposición al sangrado. [4] Dos mutaciones sin sentido particulares representan la mayoría (74% en un estudio de 101 individuos) de todas las mutaciones asociadas con la disfibrinogenemia y, por lo tanto, representan sitios principales para examinar en la prueba inicial de individuos que tienen un trastorno hemorrágico por disfibrinogenmia congénita. Estas mutaciones alteran el codón codificado para el aminoácido arginina en la posición 35 de FGA (denominado Arg35; consulte fibrinógeno Metz1 y fibrinógeno Bicetre en la Tabla siguiente) o en la posición 301 de FGG (denominado Arg301; consulte fibrinógeno Baltimore IV en la Tabla siguiente). [11]
La siguiente tabla enumera ejemplos de mutaciones que causan disfibrinogenemias congénitas. En ella se proporciona: a) el nombre trivial de la proteína mutada; b) el gen mutado (es decir, FGA, FGB o FGG ), su sitio de mutación (es decir, el nucleótido numerado en el gen clonado ) y los nombres de los nucleótidos (es decir, C , T , A , G ) en estos sitios antes y después de la mutación; c) el péptido de fibrinógeno alterado (Aα, Bβ o λ) y los aminoácidos (utilizando abreviaturas estándar ) encontrados en el fibrinógeno circulante mutado normal; d) la causa de la(s) disfunción(es) del fibrinógeno mutado; e) la(s) consecuencia(s) clínica(s) de la mutación; y f) comentarios. A menos que se indique como deleción (del), cambio de marco (fs) o mutación homocigótica, todas las mutaciones son heterocigotas, mutaciones sin sentido. [5] [15]
El diagnóstico de disfibrinogenmia congénita se realiza mediante estudios de laboratorio clínicos que encuentran niveles normales de fibrinógeno plasmático pero un exceso significativo en la cantidad de fibrinógeno detectado inmunológicamente en comparación con el fibrinógeno detectado funcionalmente (es decir, capaz de coagularse). La relación entre las masas de fibrinógeno detectadas funcionalmente y las detectadas inmunológicamente en estos casos es <0,7. Las pruebas de tiempo de tromboplastina parcial , tiempo de tromboplastina parcial activada , tiempo de trombina y tiempo de reptilasa suelen prolongarse independientemente de los antecedentes de hemorragia o trombosis. [11] Cuando estén disponibles, los análisis de laboratorio de los genes de fibrinógeno y las cadenas de péptidos consolidan el diagnóstico. El examen inicial de estos genes o cadenas de proteínas debe buscar específicamente mutaciones de "punto caliente", es decir, las mutaciones más comunes (ver la sección de Fisiopatología) que comprenden la gran mayoría de las mutaciones en el trastorno. [5] En los casos de disfibrinogenemia en los que se sospecha una enfermedad adquirida, el diagnóstico requiere un diagnóstico adecuado de la presencia de una enfermedad causal. [4]
La disfibrinogenmia congénita se distingue inicialmente de la hipodisfibrinogenemia congénita por el hallazgo de niveles normales de fibrinógeno detectados inmunológicamente en la disfibrinogenemia congénita y niveles subnormales de fibrinógeno detectado inmunológicamente en la hipodisfibrinogenemia congénita. Ambos trastornos presentan proporciones de masa de fibrinógeno detectado funcionalmente e inmunológicamente que son inferiores a <0,7. Los análisis genéticos y proteínicos pueden diferenciar definitivamente los dos trastornos. [9]
En un estudio de 189 personas diagnosticadas con disfibrinogenemia congénita, aproximadamente el 33 % eran asintomáticos, aproximadamente el 47 % experimentó sangrado episódico y aproximadamente el 20 % experimentó trombosis episódicas. [9] Debido a la rareza de este trastorno, el tratamiento de las personas con estas presentaciones se basa principalmente en informes de casos, pautas establecidas por el Reino Unido y opiniones de expertos en lugar de estudios clínicos controlados. [5]
El tratamiento de la disfibrinogenemia congénita asintomática depende en parte de las expectativas de desarrollar complicaciones hemorrágicas y/o trombóticas, estimadas en base a la historia de los miembros de la familia con el trastorno y, cuando esté disponible, la determinación de la mutación exacta que causa el trastorno más la propensión del tipo particular de mutación a desarrollar estas complicaciones. [5] En general, las personas con este trastorno requieren seguimiento regular y manejo multidisciplinario antes de la cirugía, el embarazo y el parto . Las mujeres con el trastorno parecen tener una mayor tasa de abortos espontáneos y todas las personas con actividad de fibrinógeno en pruebas de coagulación por debajo de 0,5 gramos/litro son propensas a sangrado y abortos espontáneos. Las mujeres con múltiples abortos espontáneos y las personas con niveles de actividad de fibrinógeno excesivamente bajos deben ser consideradas para terapia de profilaxis con reemplazo de fibrinógeno durante el embarazo, el parto y/o la cirugía. [5] [9]
Las personas que presentan hemorragias episódicas como resultado de una disfibrinogenemia congénita deben recibir tratamiento en un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia . Deben evitar todos los medicamentos que interfieran con la función plaquetaria normal. Durante los episodios de hemorragia, el tratamiento con concentrados de fibrinógeno o en caso de urgencia o cuando estos concentrados no estén disponibles, se pueden administrar infusiones de plasma fresco congelado o crioprecipitado (una fracción plasmática rica en fibrinógeno) para mantener los niveles de actividad del fibrinógeno >1 gramo/litro. Se recomienda el ácido tranexámico o los concentrados de fibrinógeno para el tratamiento profiláctico antes de una cirugía menor, mientras que los concentrados de fibrinógeno se recomiendan antes de una cirugía mayor, con el fin de mantener los niveles de actividad del fibrinógeno >1 gramo/litro. Las mujeres que se someten a un parto vaginal o por cesárea deben recibir tratamiento en un centro de hemofilia con concentrados de fibrinógeno para mantener los niveles de actividad del fibrinógeno en 1,5 gramos/litro. Estas últimas personas requieren una observación cuidadosa para detectar hemorragias durante sus períodos posparto . [5]
Las personas que presentan trombosis episódica como resultado de una disfibrinogenemia congénita también deben recibir tratamiento en un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia con agentes antitrombóticos . Se les debe instruir sobre los métodos conductuales antitrombóticos para su uso en situaciones de alto riesgo, como viajes largos en automóvil y vuelos aéreos. La trombosis venosa debe tratarse con heparina de bajo peso molecular durante un período que depende de los antecedentes personales y familiares de eventos de trombosis. El tratamiento profiláctico previo a una cirugía menor debe evitar la suplementación con fibrinógeno y utilizar medidas de anticoagulación profiláctica; antes de una cirugía mayor, la suplementación con fibrinógeno debe utilizarse solo si se produce una hemorragia grave; de lo contrario, se recomiendan medidas de anticoagulación profiláctica. [5]
Las personas con amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno presentan evidencia que va desde proteinuria asintomática hasta deterioro renal progresivo y enfermedad renal terminal . No evidencian sangrado patológico o trombosis y su amiloidosis no es sistémica en el sentido de que está restringida al riñón. En un informe sobre 474 pacientes con amiloidosis renal, la enfermedad hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno representó solo el 1,3% de todos los casos, mientras que la amiloidosis renal aberrante inducida por inmunoglobulina (p. ej., amiloidosis AL ) representó el 86% de los casos). [17] Sin embargo, la amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno es la forma más común de amiloidosis renal familiar . [5] [6]
Ciertas mutaciones en el gen de la cadena Aα del fibrinógeno causan una forma de amiloidosis renal familiar denominada amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno. [6] El trastorno se debe a una herencia autosómica dominante de mutaciones de la cadena Aα, la más común de las cuales es la hemoglobina Indianápolis, una mutación heterocigótica sin sentido (c.1718G>T: Arg554Leu). Otras mutaciones sin sentido que causan este trastorno no tienen nombre; incluyen 1634A>T: Glu526Val; c.1670C>A: Thr538lys; c.1676A.T:Glu540Val; y c1712C>A:Pro552His. Una mutación por deleción que causa un cambio de marco , a saber, c.1622delT: Thr525Leu, también es una causa del trastorno. El fibrinógeno que contiene estas cadenas Aα mutantes se secreta en la circulación y se acumula gradualmente en el riñón, donde provoca lesiones importantes. El fibrinógeno mutante no parece acumularse en los tejidos extrarrenales ni lesionarlos. [5] [6] [17]
El diagnóstico de este trastorno depende de la demostración de: 1) un fibrinógeno plasmático disfuncional, es decir, significativamente menos detectado funcionalmente en comparación con el fibrinógeno detectado inmunológicamente; b) presencia de signos y/o síntomas de enfermedad renal; y c) evidencia histológica de obliteración a menudo masiva de glomérulos renales por amiloide detectada por tinción con rojo Congo . Tampoco debe haber evidencia de amiloidosis sistémica. Los centros especializados utilizan estudios inmunológicos y genéticos para definir la naturaleza de los depósitos amiloide renal, la presencia de mutaciones del gen FGA y la aparición de estas mutaciones en miembros de la familia. El trastorno exhibe una penetrancia altamente variable entre los miembros de la familia. [17] [6] La amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno muestra una penetrancia variable entre los miembros de la familia, una apariencia histológica distintiva, proteinuria, deterioro renal progresivo y tasas de supervivencia notablemente mejores que otras formas de amiloidosis renal sistémica . [6]
El tratamiento de la amiloidosis hereditaria relacionada con la cadena Aα del fibrinógeno se ha basado en hemodiálisis de mantenimiento crónica y, cuando es posible, trasplante de riñón . Si bien la recurrencia de la amiloidosis en el riñón trasplantado ocurre y es de esperar, las tasas de supervivencia del trasplante para esta forma de amiloidosis son significativamente mejores que las de los trasplantes en otras formas de amiloidosis renal sistémica. Los individuos relativamente sanos con amiloidosis renal hereditaria relacionada con la cadena Aα del fibrinógeno pueden ser considerados para el bitrasplante de riñón e hígado con la expectativa de que la supervivencia del riñón trasplantado se prolongue al reemplazar el hígado productor de la cadena Aα del fibrinógeno con un hígado de donante no enfermo. [6]
La disfibrinogenemia adquirida se presenta comúnmente con signos, síntomas y/o diagnósticos previos de la enfermedad causal subyacente o consumo de medicamentos en un individuo con una tendencia o episodio de sangrado inexplicable. El sangrado parece ser más prominente en la disfibrinogenemia adquirida en comparación con la congénita; la trombosis patológica, si bien puede ocurrir en estos individuos como una complicación de su enfermedad subyacente, es una característica poco común del trastorno adquirido. [4]
La disfibrinogenemia adquirida se produce como consecuencia conocida o presunta de una enfermedad subyacente que interfiere directa o indirectamente con la función de coagulación del fibrinógeno. Las personas con disfibrinogenemias adquiridas tienen una mayor tendencia a sufrir complicaciones hemorrágicas que aquellas con fibrinogenemia congénita. [4] [18] [19] La siguiente tabla muestra algunas anomalías, causas y fisiopatología aparente junto con algunos comentarios sobre ejemplos de disfibrinogenemia adquirida. [3] [4]
El diagnóstico de la disfibrinogenemia adquirida utiliza las mismas pruebas de laboratorio que se utilizan para la disfibrinogenemia congénita más evidencia de una enfermedad causal subyacente. [4]
El tratamiento de la disfibrinogenemia adquirida sigue las pautas recomendadas para la disfibrinogenemia congénita. [4] Además, el tratamiento de cualquier enfermedad que se considere responsable de la disfibrinogenemia podría ser útil. Por ejemplo, el intercambio de plasma terapéutico y la quimioterapia para reducir los niveles de anticuerpos monoclonales se han utilizado con éxito para revertir hemorragias que de otro modo serían incontrolables en casos de disfibrinogenemia asociada al mieloma múltiple. [20] [21]