La hipereosinofilia variante linfocítica es un trastorno poco frecuente en el que la eosinofilia o hipereosinofilia (es decir, un aumento grande o extremadamente grande en el número de eosinófilos en la circulación sanguínea) es causada por una población aberrante de linfocitos . Estos linfocitos aberrantes funcionan de manera anormal al estimular la proliferación y maduración de células precursoras de eosinófilos de la médula ósea denominadas unidades formadoras de colonias-eosinófilos o UFC-Eos. [1]
Las células UFC-Eos sobreestimuladas maduran y forman eosinófilos de apariencia aparentemente normal, pero posiblemente hiperactivos, que ingresan a la circulación y pueden acumularse en diversos tejidos y dañarlos. El trastorno suele ser indolente o de progresión lenta, pero puede avanzar hacia una fase leucémica , a veces clasificada como leucemia eosinofílica aguda . Por lo tanto, la hipereosinofilia variante linfocítica puede considerarse un trastorno precanceroso . [1]
El trastorno amerita una intervención terapéutica para evitar o reducir la lesión tisular inducida por los eosinófilos y tratar su fase leucémica. Esta última fase es agresiva y suele responder relativamente mal a los regímenes de fármacos quimioterapéuticos contra la leucemia . [2]
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El paciente típico con hipereosinofilia variante linfocítica presenta una historia extensa de hipereosinofilia y síntomas cutáneos similares a la alergia. [3] Los síntomas cutáneos, que ocurren en >75% de los pacientes, incluyen eritrodermia , prurito , eczema , poiquilodermia , urticaria y angioedema episódico . [3] [2] El síntoma de angioedema episódico (es decir, hinchazón de tejidos blandos de la cara, lengua, laringe, abdomen, brazos o piernas) en la hipereosinofilia variante linfocítica se asemeja al que ocurre en el síndrome de Gleich , una enfermedad rara que se acompaña de hipereosinofilia secundaria más una subpoblación de células T CD3(-), CD4(+); esta participación de los últimos tipos de células apoya la noción de que el síndrome de Gleich es un subtipo de hipereosinofilia variante linfocítica. [3] [2] Las biopsias de lesiones cutáneas suelen encontrar acumulaciones prominentes de eosinófilos. [2] Otras presentaciones incluyen:
Las complicaciones cardiovasculares, como diversos tipos de daño cardíaco debido a la miocarditis eosinofílica y los trastornos vasculares debido a la infiltración de eosinófilos de la pared vascular que conducen a la trombosis vascular , son a menudo componentes críticos de los síndromes de hipereosinofilia persistente; [6] Estas complicaciones no son un componente destacado de la hipereosinofilia variante linfocítica y se producen en <10% de los pacientes. [4] [5]
Las neoplasias linfoides pueden estar asociadas con eosinofilia presumiblemente debido a la secreción de citocinas estimulantes de células precursoras de eosinófilos/eosinófilos por las células linfoides malignas. Más comúnmente, esto se ve en el linfoma cutáneo de células T , leucemia/linfoma de células T adultas y linfoma angioinmunoblástico de células T. Con menor frecuencia, se ve en neoplasias de células B como el linfoma de Hodgkin y la leucemia linfoblástica aguda de células B , particularmente formas de esta última enfermedad asociada con la translocación t(5;9)(q31;p24) que crea la fusión genética entre IL3 (en el cromosoma 5q31) y JAK2 (en el cromosoma 9p24). La enfermedad asociada al gen de fusión JAK2-IL3 está acompañada por la sobreproducción de IL3 , un simulador del crecimiento de células precursoras de eosinófilos y eosinófilos. [3]
Siguiendo los hallazgos históricos citados anteriormente, los estudios identificaron la citocina , interleucina 5 (IL5), como la UFC estimulante del crecimiento de eosinófilos producida por las células T de pacientes que sufren el síndrome hipereosinofílico idiopático . [7] Estudios posteriores identificaron asimismo a la IL5 como una citocina sobreproducida por ciertos linfocitos tomados de pacientes con eosinofilia variante linfocítica. [1] [2] Estos y otros estudios apoyan la opinión de que la hipereosinofilia variante linfocítica es una enfermedad única caracterizada por hipereosinofilia secundaria a la producción patológica de factores de crecimiento de eosinófilos, particularmente IL5 pero posiblemente también IL4 ; IL13 y GM-CSF por uno o más clones aberrantes de células T. [3] [8] El clon de célula T aberrante, tal como se define por inmunofenotipificación de su expresión de ciertas moléculas de superficie celular , el grupo de proteínas de diferenciación (es decir, CD), varía de un paciente a otro; Además, algunos de estos clones también presentan reordenamientos clonales en su gen del receptor de células T. Los inmunofenotipos más comunes en la eosinofilia variante linfocítica son: a) células T CD3(−), CD4(+), b) células T CD3(+), CD4+, CD8(−), c) células T CD3(+), CD4(+), CD7(−) que también tienen receptores de células T αβ+, d) células T CD3(+), CD4(+), CD7(-), y e) células T CD3(+), CD4(+), CD2(-). [3] [2] [4] Ocasionalmente se detectan anomalías cromosómicas como la rotura del brazo largo ("q") del cromosoma 16, deleciones parciales en el brazo q del cromosoma 6 o el brazo corto ("p") del cromosoma 10 y trisomía del cromosoma 7 en estas células T. Independientemente del inmunofenotipo, estas células T suelen expresar los antígenos de superficie celular CD45RO más HLA-DR y/o IL2RA (también denominados CD25). La expresión de estos antígenos es característica de las células T de memoria activadas . [2]
La(s) causa(s) subyacente(s) para el origen y expansión de las células T fenotípicamente y clonalmente aberrantes en la hipereosinofilia variante linfocítica sigue sin estar clara. En cualquier caso, estas células T aberrantes no son, al menos inicialmente, malignas aunque sí muestran un comportamiento patológico. Producen, además de interleucina 5, otra citocina estimulante de eosinófilos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos . Las células T aberrantes también producen: IL4, una citocina estimulante de células T; interleucina 13, una citocina mediadora de reacciones alérgicas, particularmente las que ocurren en el pulmón; IL2 , una citocina estimulante de células, factor de necrosis tumoral alfa , una citocina proinflamatoria que regula las respuestas inmunitarias y, al menos en las células T aberrantes de ciertos pacientes, interferón gamma (es decir, IFGγ), una citocina que regula la inmunidad innata y adaptativa . Estas células también estimulan a otros linfocitos no clonales para que secreten el ligando 17 de quimiocina (motivo CC) (también denominado CC17 o TARC), una citocina que estimula las células T y que pertenece a la familia de las quimiocinas CC . Si bien se considera que la IL-5 es el principal mediador de la eosinofilia que se encuentra en la hipereosinofilia variante linfocítica, una o más de las otras citocinas citadas también pueden contribuir a esta eosinofilia, así como a otras características patológicas de la enfermedad. [3] [2] [5]
Los criterios para el diagnóstico clínicamente definido de la hipereosinofilia variante linfocítica no se han establecido estrictamente. El diagnóstico debe descartar primero otras causas de eosinofilia e hipereosinofilia, como las debidas a alergias, reacciones a medicamentos, infestaciones y enfermedades autoinmunes , así como las asociadas con leucemia eosinofílica , eosinofilia clonal , mastocitosis sistémica y otras neoplasias malignas (ver causas de eosinofilia ). Los criterios para el diagnóstico incluyen hallazgos de: a) hipereosinofilia a largo plazo (es decir, recuentos sanguíneos de eosinófilos >1500/microlitro) más hallazgos físicos y síntomas asociados con la enfermedad; b) análisis de médula ósea que muestre niveles anormalmente altos de eosinófilos; c) niveles séricos elevados de inmunoglobulina E , otras inmunoglobulinas y CCL17 ; d) infiltrados de eosinófilos en los tejidos afectados; e) aumento del número de células T de la sangre y/o médula ósea que portan marcadores de diferenciación de inmunofenotipo anormales, según se define mediante la clasificación celular activada por fluorescencia (véase la sección anterior sobre patogenia); f) disposiciones anormales de los receptores de células T, según se define mediante métodos de reacción en cadena de la polimerasa (véase la sección anterior sobre patogenia); y g) evidencia de secreción excesiva de IL-5 por los linfocitos (véase la sección anterior sobre patogenia). [2] [4] [5] Sin embargo, en muchos entornos clínicos, no se dispone de estudios sobre el receptor de células T y la IL-5 y, por lo tanto, no son parte rutinaria del estudio diagnóstico ni de los criterios para la enfermedad. [5] El hallazgo de células T que portan marcadores de diferenciación de inmunofenotipo anormales es fundamental para realizar el diagnóstico. [3] [9]
La hipereosinofilia de variante linfocítica suele tener un curso benigno e indolente. El tratamiento a largo plazo con corticosteroides reduce los niveles de eosinófilos en sangre y suprime y previene las complicaciones de la enfermedad en más del 80 % de los casos. Sin embargo, los signos y síntomas de la enfermedad recurren en prácticamente todos los casos si se reducen las dosis de corticosteroides para reducir los numerosos efectos secundarios adversos de los corticosteroides . Los tratamientos alternativos utilizados para tratar la enfermedad resistente a los corticosteroides o para su uso como sustitutos ahorradores de corticosteroides incluyen interferón-α o su análogo, peginterferón alfa-2a , mepolizumab (un anticuerpo dirigido contra IL-5), ciclosporina (un fármaco inmunosupresor ), imatinib (un inhibidor de las tirosina quinasas ; numerosas proteínas de señalización celular de tirosina quinasa son responsables del crecimiento y la proliferación de eosinófilos (ver eosinofilia clonal }), metotrexato e hidroxicarbamida (ambos son fármacos quimioterapéuticos e inmunosupresores) y alemtuzumab (un anticuerpo que se une al antígeno CD52 en los linfocitos maduros, marcándolos así para su destrucción por el cuerpo). Los pocos pacientes que han sido tratados con estos fármacos alternativos han mostrado buenas respuestas en la mayoría de los casos. Reslizumab , un anticuerpo desarrollado recientemente dirigido contra la interleucina 5 que se ha utilizado con éxito para tratar a 4 pacientes con el síndrome hipereosinofílico, puede También puede ser de utilidad para la eosinofilia variante linfocítica. [4] [5] [10] [11] Los pacientes que sufren complicaciones mínimas o nulas de la enfermedad no han recibido tratamiento. [4]
En el 10% al 25% de los pacientes, principalmente de 3 a 10 años después del diagnóstico inicial, el curso indolente de la hipereosinofilia variante linfocítica cambia. Los pacientes muestran aumentos rápidos en la linfadenopatía , el tamaño del bazo y el número de células sanguíneas, algunas de las cuales adquieren la apariencia de células inmaduras y/o malignas. Su enfermedad poco después se intensifica a un linfoma angioinmunoblástico de células T , linfoma periférico de células T , linfoma anaplásico de células grandes (que a diferencia de la mayoría de los linfomas de este tipo es negativo para la cinasa del linfoma anaplásico ) o linfoma cutáneo de células T. [ 3] [5] La enfermedad transformada malignamente es agresiva y tiene un mal pronóstico. El tratamiento recomendado incluye quimioterapia con fludarabina , cladribina o la combinación de medicamentos CHOP seguida de trasplante de médula ósea . [2] [12]
Durante años, la hipereosinofilia variante de linfocitos se utilizó para describir la hipereosinofilia asociada con cualquiera de varios trastornos linfoproliferativos aberrantes de células T. [3] Sin embargo, en 1987, se describió a un paciente masculino de 42 años que presentó insuficiencia cardíaca, regurgitación de la válvula cardíaca mitral , derrame pericárdico , esplenomegalia, disfunción renal, lesiones cutáneas no específicas, una historia de seis años de eosinofilia y, al ingreso, un recuento sanguíneo de eosinófilos de 7150 por microlitro (normal <500/microlitro), un nivel que era el 50% de los glóbulos blancos totales (normal <5%). Los frotis de sangre revelaron que estos eosinófilos, así como otros glóbulos blancos, eran maduros y de apariencia normal. El examen de médula ósea reveló eosinófilos muy aumentados (60% de células nucleadas) en todos los estados de maduración pero con un cariotipo normal ; Las biopsias de tejido revelaron infiltrados de eosinófilos en el hígado y la piel, así como vasculitis eosinofílica . Los cultivos celulares de la médula ósea del paciente desarrollaron un porcentaje anormalmente alto (52%) de unidades formadoras de colonias de eosinófilos (UFC). Nueve de los 25 clones celulares derivados de las células T de la sangre del paciente estimularon UFC de eosinófilos anormalmente altas (>60%) cuando se incubaron con células de médula ósea tomadas de un donante no idéntico; el líquido sobrenadante tomado de las células T del paciente también fue activo en la inducción de UFC de eosinófilos a partir de las células de la médula ósea del donante no idéntico. La inmunofenotipificación de estas células T estimulantes de UFC de eosinófilos indicó que expresaban el grupo de antígeno de diferenciación de la superficie celular CD4 pero no CD8 , lo que sugiere que eran células T auxiliares secretoras de citocinas . La caracterización del receptor de células T en estas células T reveló varios patrones de reordenamiento en las cadenas β del receptor. La eosinofilia en este paciente, por tanto, apareció debido a la expansión de un clon de células T que secretaban un factor que estimulaba a las células precursoras de la médula ósea a diferenciarse en eosinófilos normales. [13]