Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La proteína de reparación de errores de coincidencia de ADN Msh2, también conocida como homólogo 2 de MutS o MSH2 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MSH2 , que se encuentra en el cromosoma 2 . MSH2 es un gen supresor de tumores y, más específicamente, un gen cuidador que codifica una proteína de reparación de errores de coincidencia del ADN (MMR), MSH2, que forma un heterodímero con MSH6 para formar el complejo de reparación de errores de coincidencia MutSα humano. También se dimeriza con MSH3 para formar el complejo de reparación del ADN MutSβ. MSH2 participa en muchas formas diferentes de reparación del ADN , incluida la reparación acoplada a la transcripción , [5] la recombinación homóloga , [6] y la reparación por escisión de bases . [7]
Las mutaciones en el gen MSH2 están asociadas con la inestabilidad de los microsatélites y algunos cánceres, especialmente el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC). Se han descubierto al menos 114 mutaciones en este gen que causan enfermedades. [8]
Significación clínica
El cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC), a veces denominado síndrome de Lynch, se hereda de forma autosómica dominante , en la que la herencia de una sola copia de un gen reparador de discordancias mutado es suficiente para causar el fenotipo de la enfermedad . Las mutaciones en el gen MSH2 suponen el 40% de las alteraciones genéticas asociadas a esta enfermedad y es la principal causa, junto con las mutaciones MLH1. [9] Las mutaciones asociadas con HNPCC están ampliamente distribuidas en todos los dominios de MSH2, y las funciones hipotéticas de estas mutaciones basadas en la estructura cristalina de MutSα incluyen interacciones proteína-proteína , estabilidad , regulación alostérica , interfaz MSH2-MSH6 y unión al ADN . [10] Las mutaciones en MSH2 y otros genes reparadores de errores de coincidencia hacen que el daño al ADN no se repare, lo que resulta en un aumento en la frecuencia de mutaciones. Estas mutaciones se acumulan a lo largo de la vida de una persona que de otro modo no habrían ocurrido si el ADN se hubiera reparado adecuadamente.
Inestabilidad de microsatélites
La viabilidad de los genes MMR, incluido el MSH2 , se puede rastrear mediante la inestabilidad de microsatélites , una prueba de biomarcadores que analiza repeticiones de secuencias cortas que son muy difíciles de replicar para las células sin un sistema de reparación de desajustes que funcione. Debido a que estas secuencias varían en la población, el número real de copias de repeticiones de secuencias cortas no importa, solo que el número que tiene el paciente sea constante de un tejido a otro y a lo largo del tiempo. Este fenómeno se produce porque estas secuencias son propensas a errores por parte del complejo de replicación del ADN, que luego deben ser reparados por los genes reparadores de errores de coincidencia. Si no funcionan, con el tiempo se producirán duplicaciones o eliminaciones de estas secuencias, lo que dará lugar a diferentes números de repeticiones en el mismo paciente.
El 71% de los pacientes con HNPCC muestran inestabilidad de microsatélites. [11] Los métodos de detección de la inestabilidad de microsatélites incluyen la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y los métodos inmunohistoquímicos (IHC), la verificación de la cadena de polimerasa del ADN y el estudio inmunohistoquímico de los niveles de proteínas reparadoras de errores de coincidencia. "Actualmente, hay evidencia de que las pruebas universales para MSI, comenzando con pruebas de MSI basadas en IHC o PCR, son rentables, sensibles, específicas y, en general, son ampliamente aceptadas". [12]
Papel en la reparación de desajustes
En eucariotas, desde levaduras hasta humanos, MSH2 se dimeriza con MSH6 para formar el complejo MutSα, [13] que participa en la reparación de desajustes de bases y bucles cortos de inserción/deleción. [14] La heterodimerización de MSH2 estabiliza MSH6, que no es estable debido a su dominio desordenado N-terminal. Por el contrario, MSH2 no tiene una secuencia de localización nuclear ( NLS ), por lo que se cree que MSH2 y MSH6 se dimerizan en el citoplasma y luego se importan juntos al núcleo . [15] En el dímero MutSα, MSH6 interactúa con el ADN para el reconocimiento de errores de coincidencia, mientras que MSH2 proporciona la estabilidad que MSH6 requiere. MSH2 se puede importar al núcleo sin dimerizarse a MSH6; en este caso, MSH2 probablemente se dimeriza a MSH3 para formar MutSβ. [16] MSH2 tiene dos dominios que interactúan con MSH6 en el heterodímero MutSα, un dominio que interactúa con el ADN y un dominio ATPasa. [17]
El dímero MutSα escanea el ADN bicatenario en el núcleo en busca de bases no coincidentes. Cuando el complejo encuentra uno, repara la mutación de manera dependiente de ATP . El dominio MSH2 de MutSα prefiere el ADP al ATP, mientras que el dominio MSH6 prefiere lo contrario. Los estudios han indicado que MutSα solo escanea el ADN con el dominio MSH2 que alberga ADP, mientras que el dominio MSH6 puede contener ADP o ATP. [18] MutSα luego se asocia con MLH1 para reparar el ADN dañado.
MutSβ se forma cuando MSH2 forma complejos con MSH3 en lugar de MSH6. Este dímero repara bucles de inserción/eliminación más largos que MutSα. [19] Debido a la naturaleza de las mutaciones que repara este complejo, este es probablemente el estado de MSH2 que causa el fenotipo de inestabilidad de microsatélites. Las grandes inserciones y eliminaciones de ADN doblan intrínsecamente la doble hélice del ADN. El dímero MSH2/MSH3 puede reconocer esta topología e iniciar la reparación. El mecanismo por el cual reconoce mutaciones también es diferente, porque separa las dos cadenas de ADN, algo que MutSα no hace. [20]
Reparación de roturas de doble hebra
"Msh2 modula la recombinación homóloga precisa , una importante vía de reparación de roturas de doble hebra del ADN en los cromosomas de los mamíferos ". [21] La reparación de roturas de doble hebra del ADN mediante recombinación homóloga precisa predomina sobre la vía imprecisa de reparación de roturas de doble hebra de “unión de extremos no homólogos” en células somáticas de hámster, ratón y humanos. [21]
Interacciones
Se ha demostrado que MSH2 interactúa con:
- ATR , [22] [23]
- BRCA1 , [24]
- VERIFICAR2 , [25] [26]
- EXO1 , [27] [28] [29]
- MÁXIMO , [30]
- MSH3 , [17] [22] [31] [32]
- MSH6 , [17] [22] [24] [31] [32] y
- p53 . [33]
Deficiencias epigenéticas de MSH2 en el cáncer
El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer, [34] y las deficiencias en la expresión de los genes de reparación del ADN parecen ser la base de muchas formas de cáncer. [35] [36] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Tal daño excesivo en el ADN puede aumentar las mutaciones debido a la síntesis de translesiones propensa a errores y la reparación propensa a errores (ver, por ejemplo, unión de extremos mediada por microhomología ). El daño elevado al ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [37] [38] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a cáncer .
Las reducciones en la expresión de los genes de reparación del ADN (generalmente causadas por alteraciones epigenéticas) son muy comunes en los cánceres y normalmente son mucho más frecuentes que los defectos mutacionales en los genes de reparación del ADN en los cánceres. [ cita necesaria ] (Ver Frecuencias de epimutaciones en genes de reparación del ADN ). En un estudio de MSH2 en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), no se encontraron mutaciones, mientras que el 29% de NSCLC tuvo una reducción epigenética de la expresión de MSH2 . [39] En la leucemia linfoblastoide aguda (LLA), no se encontraron mutaciones de MSH2 [40] mientras que el 43 % de los pacientes con LLA mostraron metilación del promotor MSH2 y el 86 % de los pacientes con LLA recidivante tuvieron metilación del promotor MSH2. [41] Sin embargo, hubo mutaciones en otros cuatro genes en pacientes con LLA que desestabilizaron la proteína MSH2, y éstas fueron defectuosas en el 11 % de los niños con LLA y el 16 % de los adultos con este cáncer. [40]
La metilación de la región promotora del gen MSH2 se correlaciona con la falta de expresión de la proteína MSH2 en el cáncer de esófago, [42] en el cáncer de pulmón de células no pequeñas , [39] [43] y en el cáncer colorrectal . [44] Estas correlaciones sugieren que la metilación de la región promotora del gen MSH2 reduce la expresión de la proteína MSH2. Dicha metilación del promotor reduciría la reparación del ADN en las cuatro vías en las que participa MSH2: reparación de desajustes de ADN , reparación acoplada a la transcripción [5] , recombinación homóloga , [6] [45] [46] y reparación por escisión de bases . [7] Estas reducciones en la reparación probablemente permitan que se acumule un exceso de daño en el ADN y contribuya a la carcinogénesis .
En la tabla se indican las frecuencias de metilación del promotor MSH2 en varios cánceres diferentes.
Ver también
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