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Compensación de dosis de cromosomas sexuales

La compensación de dosis es el proceso por el cual los organismos igualan la expresión de genes entre miembros de diferentes sexos biológicos. En las distintas especies, los diferentes sexos suelen caracterizarse por diferentes tipos y números de cromosomas sexuales . Para neutralizar la gran diferencia en la dosis génica producida por diferentes números de cromosomas sexuales entre los sexos, varias ramas evolutivas han adquirido varios métodos para igualar la expresión génica entre los sexos. Debido a que los cromosomas sexuales contienen diferentes números de genes , diferentes especies de organismos han desarrollado diferentes mecanismos para hacer frente a esta desigualdad. Replicar el gen real es imposible; por lo tanto, los organismos igualan la expresión de cada gen. Por ejemplo, en los humanos , las células femeninas (XX) silencian aleatoriamente la transcripción de un cromosoma X y transcriben toda la información del otro cromosoma X expresado. Por lo tanto, las mujeres humanas tienen el mismo número de genes expresados ​​ligados al cromosoma X por célula que los hombres humanos (XY), y ambos sexos tienen esencialmente un cromosoma X por célula, a partir del cual transcribir y expresar genes. [1]

Los diferentes linajes han desarrollado diferentes mecanismos para hacer frente a las diferencias en el número de copias de genes entre los sexos que se observan en los cromosomas sexuales. Algunos linajes han desarrollado una compensación de dosis, un mecanismo epigenético que restaura la expresión de genes específicos de X o Z en el sexo heterogamético a los mismos niveles observados en el ancestro antes de la evolución del cromosoma sexual. [2] [3] Otros linajes igualan la expresión de los genes específicos de X o Z entre los sexos, pero no a los niveles ancestrales, es decir, poseen una compensación incompleta con "equilibrio de dosis". Un ejemplo de esto es la inactivación del cromosoma X que ocurre en los humanos. El tercer tipo documentado de mecanismo de regulación de dosis de genes es la compensación incompleta sin equilibrio (a veces denominada compensación de dosis incompleta o parcial). En este sistema, la expresión génica de loci específicos del sexo se reduce en el sexo heterogamético, es decir, las hembras en los sistemas ZZ/ZW y los machos en los sistemas XX/XY. [4]

Existen tres mecanismos principales para lograr la compensación de dosis que están ampliamente documentados en la literatura y que son comunes a la mayoría de las especies. Estos incluyen la inactivación aleatoria de un cromosoma X femenino (como se observa en humanos y Mus musculus ; esto se llama inactivación X ), un aumento de dos veces en la transcripción de un solo cromosoma X masculino (como se observa en Drosophila melanogaster ) y una transcripción reducida a la mitad en ambos cromosomas X de un organismo hermafrodita (como se observa en Caenorhabditis elegans ). Estos mecanismos han sido ampliamente estudiados y manipulados en organismos modelo comúnmente utilizados en el entorno de investigación de laboratorio. A continuación se ilustra un resumen de estas formas de compensación de dosis. Sin embargo, también existen otras formas menos comunes de compensación de dosis, que no se investigan tan ampliamente y, a veces, son específicas de una sola especie (como se observa en ciertas especies de aves y monotremas ).

Tres mecanismos principales de compensación de dosis observados en organismos eucariotas modelo comunes.

Inactivación aleatoria de un ♀ X

Una forma lógica de igualar la expresión genética entre machos y hembras que siguen un esquema de diferenciación sexual XX/XY sería disminuir o eliminar por completo la expresión de uno de los cromosomas X en un individuo homogamético XX o femenino , de modo que tanto los machos como las hembras expresen entonces solo un cromosoma X. Este es el caso en muchos organismos mamíferos, incluidos los humanos y los ratones. [1]

La evidencia de este mecanismo de compensación de dosis se descubrió antes de que los científicos comprendieran cuáles eran sus implicaciones. En 1949, Murray Barr y Ewert Bertram publicaron datos que describían la presencia de "satélites nucleolares", [5] que observaron que estaban presentes en el tejido somático maduro de diferentes especies femeninas. Una caracterización más detallada de estos satélites reveló que en realidad eran paquetes de heterocromatina condensada , pero pasaría una década antes de que los científicos comprendieran la importancia de este ADN especializado. [ cita requerida ]

En 1959, Susumu Ohno demostró que estas estructuras similares a satélites que se encuentran exclusivamente en las células femeninas en realidad derivaban de los cromosomas X femeninos. [6] Denominó a estas estructuras cuerpos de Barr en honor a uno de los investigadores que documentó originalmente su existencia. Los estudios de Ohno sobre los cuerpos de Barr en mamíferos hembras con múltiples cromosomas X revelaron que dichas hembras utilizaban los cuerpos de Barr para inactivar todos sus cromosomas X menos uno. Por tanto, Ohno describió la regla "n-1" para predecir el número de cuerpos de Barr en una hembra con un número n de cromosomas X en su cariotipo. [6]

Simultáneamente, Mary F. Lyon comenzó a investigar manipulaciones de rasgos ligados al cromosoma X que tenían consecuencias fenotípicamente visibles, particularmente en ratones, cuyo color de pelaje es un rasgo íntimamente ligado al cromosoma X. Basándose en el trabajo realizado por Ohno y sus colegas, Lyon finalmente demostró que el cromosoma X materno o paterno se inactiva aleatoriamente en cada célula del cuerpo femenino en la especie que estaba estudiando, [7] lo que explicaba los patrones de pelaje heterogéneos que observó en sus ratones mosaico. Este proceso se conoce como inactivación del cromosoma X y, a veces, se lo denomina "lyonización". [1] Este descubrimiento se puede extrapolar fácilmente para explicar los patrones de color mixto observados en los pelajes de los gatos carey . Los patrones de pelaje característicos de los gatos carey se encuentran casi exclusivamente en las hembras, porque solo ellas inactivan aleatoriamente un cromosoma X en cada célula pilosa somática. [8] Por lo tanto, suponiendo que los genes que determinan el color del pelo están ligados al cromosoma X, tiene sentido que la inactivación del cromosoma X materno o paterno en una célula pilosa particular pueda dar como resultado una expresión diferencial del color del pelo.

Basándose en los descubrimientos de Lyon, en 1962 Ernest Beutler utilizó linajes de células de fibroblastos femeninos cultivados para demostrar la heredabilidad de la lionización o inactivación aleatoria del cromosoma X. [9] Al analizar la expresión diferencial de dos alelos existentes y viables para el gen de la enzima ligada al cromosoma X glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), Beutler observó que la inactivación del gen era hereditaria a través de generaciones de células. [10]

Este patrón de compensación de dosis, causado por la inactivación aleatoria del cromosoma X, se regula a lo largo del desarrollo en los mamíferos hembras, siguiendo patrones concertados a lo largo del desarrollo; por ejemplo, al comienzo del desarrollo de la mayoría de los mamíferos hembras, ambos cromosomas X se expresan inicialmente, pero gradualmente experimentan procesos epigenéticos para finalmente lograr la inactivación aleatoria de un cromosoma X. [10] En las células germinales , los cromosomas X inactivados se activan nuevamente para asegurar su expresión en los gametos producidos por los mamíferos hembras. [1]

Por lo tanto, la compensación de la dosis en los mamíferos se logra en gran medida a través del silenciamiento de uno de los dos cromosomas X femeninos a través de la inactivación del cromosoma X. Este proceso implica modificaciones de la cola de histonas , patrones de metilación del ADN y reorganización de la estructura de la cromatina a gran escala codificada por el gen X-ist. [1] A pesar de estas amplias modificaciones, no todos los genes a lo largo del cromosoma X están sujetos a la inactivación del cromosoma X; la expresión activa en algunos loci es necesaria para la recombinación homóloga con la región pseudoautosómica ( PAR ) del cromosoma Y durante la meiosis. [11] Además, entre el 10 y el 25 % de los genes del cromosoma X humano [12] y el 3 y el 7 % de los genes del cromosoma X del ratón [13] fuera de las PAR muestran una expresión débil del cromosoma X inactivo.

La inactivación aleatoria del cromosoma X exige que la célula pueda determinar si contiene más de un cromosoma X activo antes de actuar para silenciar cualquier cromosoma X extraño. Este proceso se conoce como "conteo". [1] El mecanismo molecular exacto del conteo aún se desconoce, pero un modelo popular postula que los autosomas producen factores que reprimen la inactivación del cromosoma X, mientras que los productos del cromosoma X promueven la inactivación del cromosoma X. Estas dos fuerzas en conflicto están equilibradas de tal manera que si hay más de un cromosoma X se producirá la inactivación del cromosoma X, pero si solo hay uno, los productos autosómicos impedirán con éxito el proceso. [1]

No toda inactivación aleatoria del cromosoma X es completamente aleatoria. Se ha demostrado que algunos alelos, generalmente mutaciones en el centro de inactivación del cromosoma X, confieren un sesgo hacia la inactivación del cromosoma en el que se encuentran. [1] La inactivación verdaderamente aleatoria del cromosoma X también puede parecer no aleatoria si un cromosoma X porta una mutación perjudicial. Esto puede dar como resultado que haya menos células que expresen el cromosoma X de menor aptitud en el cuerpo, ya que estas células son seleccionadas en contra. [1]

Transcripción dos veces mayor de un solo ♂ X

Otro mecanismo común para lograr una expresión genética relacionada con el cromosoma X igual entre machos y hembras implica una transcripción dos veces mayor de un solo cromosoma X masculino. Por lo tanto, los organismos masculinos heterogaméticos con un cromosoma X pueden igualar el nivel de expresión alcanzado en hembras homogaméticas con dos cromosomas X activos. Este mecanismo se observa en Drosophila . [14]

El concepto de compensación de dosis se originó en realidad a partir de la comprensión de organismos en los que los machos regulaban positivamente dos veces los genes ligados al cromosoma X, y mucho más tarde se amplió para explicar la observación de los antaño misteriosos cuerpos de Barr. Ya en 1932, H. J. Muller llevó a cabo una serie de experimentos que le permitieron rastrear la expresión del color de los ojos en las moscas, que es un gen ligado al cromosoma X. Muller introdujo un gen mutante que causaba pérdida de pigmentación en los ojos de las moscas, y posteriormente observó que los machos con sólo una copia del gen mutante tenían una pigmentación similar a las hembras con dos copias del gen mutante. Esto llevó a Muller a acuñar la frase "compensación de dosis" para describir el fenómeno observado de igualación de la expresión genética. [15]

A pesar de estos avances, no fue hasta que Ardhendu Mukherjee y W. Beermann realizaron experimentos de autorradiografía más avanzados en 1965 que los científicos pudieron confirmar que la transcripción de genes en el cromosoma X masculino único era el doble de la observada en los dos cromosomas X femeninos. [16] Mukherjee y Beermann confirmaron esto al diseñar un experimento de autorradiografía celular que les permitió visualizar la incorporación de [3H]uridina en el ácido ribonucleico de los cromosomas X. Sus estudios mostraron niveles iguales de incorporación de [3H]uridina en el cromosoma X masculino único y en los dos cromosomas X femeninos. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que el aumento de dos veces en la tasa de síntesis de ARN en el cromosoma X del hombre en relación con los de la mujer podría explicar la compensación de dosis hipotética de Muller.

En el caso de un aumento doble de la transcripción de un único cromosoma X masculino, no hay uso para un cuerpo de Barr, y el organismo masculino debe utilizar una maquinaria genética diferente para aumentar la producción transcripcional de su único cromosoma X. Es común en tales organismos que el cromosoma Y sea necesario para la fertilidad masculina , pero no que desempeñe un papel explícito en la determinación del sexo . [17] [18] En Drosophila , por ejemplo, el gen letal sexual (SXL) actúa como un regulador clave de la diferenciación y maduración sexual en el tejido somático ; en animales XX, SXL se activa para reprimir el aumento de la transcripción, mientras que en animales XY SXL está inactivo y permite que el desarrollo masculino proceda a través del aumento de la transcripción del único X. [18] Existen varios sitios de unión en el cromosoma X de Drosophila para el complejo de compensación de dosis (DCC), un complejo de ribonucleoproteína; estos sitios de unión tienen diferentes niveles de afinidad, presumiblemente para variar la expresión de genes específicos. [19] El complejo letal específico masculino, compuesto de proteínas y ARN, se une y modifica selectivamente cientos de genes ligados al cromosoma X, [20] [21] aumentando su transcripción a niveles comparables a los de la D. melanogaster hembra .

En los organismos que utilizan este método de compensación de dosis, la presencia de uno o más cromosomas X debe detectarse en las primeras etapas del desarrollo, ya que no iniciar los mecanismos de compensación de dosis adecuados es letal. [17] Las proteínas letales específicas para machos (MSL) son una familia de cuatro proteínas que se unen al cromosoma X exclusivamente en los machos. El nombre "MSL" se utiliza porque las mutaciones en estos genes provocan la incapacidad de regular positivamente de forma eficaz los genes ligados al cromosoma X de forma adecuada y, por tanto, son letales solo para los machos y no para sus homólogas femeninas. [17] El SXL regula el ARN premensajero en los machos para empalmar de forma diferencial los MSL y dar lugar al aumento adecuado de la transcripción del cromosoma X observado en la Drosophila macho . El objetivo inmediato del SXL es el letal-2 específico para machos (MSL-2). [22] El dogma actual sugiere que la unión de MSL-2 en múltiples sitios a lo largo del gen SXL en las hembras impide la traducción adecuada de MSL-2 y, por tanto, como se ha indicado anteriormente, reprime la posibilidad de una regulación positiva genética ligada al cromosoma X en las hembras. Sin embargo, todos los demás factores de transcripción de la familia MSL (maleless, MSL-1 y MSL-3) pueden actuar cuando no se expresa SXL, como en el caso de los machos. Estos factores actúan para aumentar la actividad transcripcional del cromosoma X masculino. La acetilación de histonas y la consiguiente regulación positiva de los genes ligados al cromosoma X en los machos está dictada por el complejo MSL. [23] En concreto, los ARN no codificantes roX especiales en los complejos MSL facilitan la unión al cromosoma X masculino único y dictan la acetilación de loci específicos a lo largo del cromosoma X, así como la formación de eucromatina. [24] Aunque estos ARN se unen en sitios específicos a lo largo del cromosoma X masculino, sus efectos se extienden a lo largo del cromosoma y tienen la capacidad de influir en modificaciones de la cromatina a gran escala. Se cree que las implicaciones de esta regulación epigenética que se extiende a lo largo del cromosoma X masculino tienen implicaciones para la comprensión de la transferencia de la actividad epigenética a lo largo de largos tramos genómicos. [14]

Disminución a la mitad de la transcripción de ambos cromosomas hermafroditas

Otras especies que no siguen las convenciones previamente discutidas de hembras XX y machos XY deben encontrar formas alternativas de igualar la expresión génica ligada al cromosoma X entre diferentes sexos. Por ejemplo, en Caenorhabditis elegans (o C. elegans ), el sexo está determinado por la proporción de cromosomas X en relación con los autosomas; [25] los gusanos con dos cromosomas X (gusanos XX) se desarrollan como hermafroditas , mientras que aquellos con solo un cromosoma X (gusanos XO) se desarrollan como machos. [26] Este sistema de determinación del sexo es único, porque no hay un cromosoma específico masculino, como es el caso de los sistemas de determinación del sexo XX/XY. Sin embargo, como es el caso con los mecanismos previamente discutidos de compensación de dosis, la falta de expresión de genes ligados al cromosoma X de manera apropiada aún puede ser letal. [27]

En este sistema de determinación sexual XX/XO, la expresión génica en el cromosoma X se iguala al regular a la baja la expresión de genes en ambos cromosomas X de organismos XX hermafroditas a la mitad. [26] En estos organismos XX, el complejo de compensación de dosis (DCC) se ensambla en ambos cromosomas X para permitir este cambio estrictamente regulado en los niveles de transcripción. El DCC a menudo se compara con el complejo de condensina, [28] que se conserva a lo largo de los procesos mitóticos y meióticos de muchas especies. Este complejo es crucial para la condensación y segregación de cromosomas durante la meiosis y la mitosis. Debido a que los datos corroboran la teoría de que la compensación de dosis en otras especies es causada por modificaciones en toda la cromatina, muchos teorizan que el DCC en particular funciona de manera similar al complejo de condensina en su capacidad para condensar o remodelar la cromatina del cromosoma X. [29]

El papel del DCC en esta forma de compensación de dosis fue postulado por Barbara J. Meyer en la década de 1980, y sus componentes individuales y su función cooperativa fueron analizados posteriormente por su laboratorio. Cabe destacar que en 1999, los datos del laboratorio de Meyer mostraron que SDC-2 es un factor transcripcional particularmente importante para dirigir el DCC al cromosoma X y para ensamblar los componentes del DCC en los cromosomas X en embriones XX. [30] Más recientemente, el laboratorio de Meyer ha demostrado que las proteínas conocidas como elementos de señal ligados al cromosoma X (XSE) operan en conjunto con SDC-2 para reprimir y activar de manera diferencial otros genes en la vía de compensación de dosis. [31] Al mutar selectivamente un panel de genes que se supone que contribuyen a la compensación de dosis en gusanos, el grupo de Meyer demostró qué XSEs desempeñan específicamente un papel en la determinación de la compensación de dosis normal. Descubrieron que durante el desarrollo embrionario, varios genes ligados al cromosoma X (incluidos sex-1, sex-2, fox-1 y ceh-39) actúan de manera combinatoria para reprimir selectivamente la actividad transcripcional del gen xol-1 en hermafroditas. [32] [33] La expresión de xol-1 está estrechamente regulada durante el desarrollo temprano y se considera el gen más activo en la determinación del sexo de C. elegans. De hecho, en la literatura se hace referencia a xol-1 como el gen regulador sexual maestro de C. elegans. Los embriones XX de C. elegans tienen una expresión de xol-1 mucho menor que sus contrapartes XO, lo que resulta de aumentos generales en la cantidad de transcripción de SEX-1, SEX-2, CEH-39 y FOX-1 producida en los embriones femeninos. Esta consiguiente disminución en la expresión de xol-1 permite entonces niveles más altos de expresión de SDC-2, lo que ayuda a la formación y función del complejo DCC en los gusanos hermafroditas XX y, a su vez, da como resultado una expresión igualada de los genes ligados al cromosoma X en el hermafrodita. [ cita requerida ]

Aunque todos los XSEs mencionados anteriormente actúan para reducir la expresión de xol-1, se ha demostrado que la reducción experimental de los niveles de expresión de estos XSEs individuales tiene un efecto mínimo en la determinación del sexo y la compensación de dosis exitosa. [31] Esto podría deberse en parte a que estos genes codifican diferentes proteínas que actúan de manera cooperativa en lugar de hacerlo de manera aislada; por ejemplo, SEX-1 es un receptor hormonal nuclear, mientras que FOX-1 es una proteína de unión al ARN con propiedades capaces de inducir modificaciones postranscripcionales en el objetivo xol-1. [31] [33] [34] Sin embargo, la reducción del nivel de más de un XSEs en diferentes permutaciones combinacionales parece tener un efecto aditivo para garantizar la determinación adecuada del sexo y la mecánica de compensación de dosis resultante. [31] Esto respalda la hipótesis de que estos XSEs actúan juntos para lograr el destino deseado de determinación del sexo y compensación de dosis. Por lo tanto, en este organismo modelo, el nivel alcanzado de expresión del cromosoma X está directamente correlacionado con la activación de múltiples XSEs que, en última instancia, funcionan para reprimir la expresión de xol-1 en un embrión de gusano en desarrollo. A continuación se ilustra un resumen de este mecanismo de compensación de dosis de C. elegans .

Otros métodos específicos para cada especie

El sistema sexual ZZ/ZW es utilizado por la mayoría de las aves, así como por algunos reptiles e insectos. En este sistema, el cromosoma Z es el más grande, por lo que los machos (ZZ) deben silenciar parte del material genético para compensar el cromosoma W más pequeño de la hembra (ZW). En lugar de silenciar todo el cromosoma como hacen los humanos, los pollos machos (el organismo modelo ZZ) parecen participar en un silenciamiento selectivo de Z, en el que silencian solo ciertos genes en el cromosoma Z adicional. [35] [36] Por lo tanto, los pollos machos expresan un promedio de 1,4-1,6 del ADN del cromosoma Z expresado por los pollos hembras. [37] La ​​expresión del cromosoma Z de los pinzones cebra machos y los pollos es mayor que las tasas de expresión autosómica, mientras que la expresión del cromosoma X en los humanos hembras es igual a las tasas de expresión autosómica, [38] lo que ilustra claramente que tanto los pollos machos como los pinzones cebra machos practican el silenciamiento incompleto. Pocos otros sistemas ZZ/ZW han sido analizados tan exhaustivamente como el pollo; Sin embargo, un estudio reciente sobre gusanos de seda [39] reveló niveles similares de compensación desigual en los cromosomas Z masculinos. Los genes específicos del cromosoma Z se sobreexpresaron en los machos en comparación con las hembras, y algunos genes tuvieron una expresión igual en los cromosomas Z masculinos y femeninos. [ cita requerida ]

En los pollos, la mayoría de los genes compensados ​​por dosis se encuentran en el brazo corto o Zp del cromosoma, mientras que los genes no compensados ​​se encuentran en el brazo largo o Zq del cromosoma. Los genes compensados ​​(silenciados) en Zp se parecen a una región del cromosoma sexual primitivo del ornitorrinco, lo que sugiere un ancestro del sistema XX/XY. [40]

Pájaros

Los cromosomas sexuales de las aves evolucionaron por separado de los de los mamíferos y comparten muy poca homología de secuencia con los cromosomas XY. [41] Como tal, los científicos se refieren a los cromosomas sexuales de las aves como un sistema de determinación del sexo ZW, con los machos que poseen dos cromosomas Z y las hembras que poseen un cromosoma Z y uno W. Por lo tanto, se podría plantear la hipótesis de que la compensación de dosis en las aves sigue un patrón similar a la inactivación aleatoria del cromosoma X observada en la mayoría de los mamíferos. Alternativamente, las aves podrían mostrar una transcripción disminuida de los dos cromosomas Z presentes en el sexo heterogamético masculino, similar al sistema observado en los dos cromosomas X hermafroditas de C. elegans . Sin embargo, los mecanismos de compensación de dosis de las aves difieren significativamente de estos precedentes. En cambio, las aves macho parecen silenciar selectivamente solo unos pocos genes a lo largo de uno de sus cromosomas Z, en lugar de silenciar aleatoriamente un cromosoma Z completo. [42] Este tipo de silenciamiento selectivo ha llevado a algunas personas a etiquetar a las aves como "menos efectivas" en la compensación de dosis que los mamíferos. [38] Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que aquellos genes en el cromosoma Z que no están inactivados en las aves pueden desempeñar un papel importante en el reclutamiento de la maquinaria de compensación de dosis al cromosoma Z en organismos ZZ. [43] En particular, se ha demostrado que uno de estos genes, ScII, es un ortólogo de xol-1, el gen regulador sexual maestro en C. elegans. [43] [44] Por lo tanto, la función del silenciamiento selectivo puede ser la de ahorrar compensación de dosis de genes cruciales para la determinación sexual del apareamiento homólogo. [ cita requerida ]

Estudios recientes se están centrando en cómo los mecanismos epigenéticos podrían contribuir a la compensación de dosis en aves, con un énfasis particular en la metilación . Ya se sabe que algunas regiones en el cromosoma Z de las aves están fuertemente metiladas, llamadas regiones MHM. Hasta ahora, solo dos de estas regiones han sido bien estudiadas: una ubicada alrededor de 27,3 Mb y la otra a 73,16-73,17 Mb (designada MHM2). La primera región MHM descubierta consiste en repeticiones en tándem de una secuencia BamHI de 2,2 kb y tiene un alto grado de metilación en la citosina de las islas CpG (segmentos de citosina-fosfato-guanina que se metilan y silencian más fácilmente que otros segmentos de ADN) en ambas copias del cromosoma Z en los machos, y menos en el cromosoma Z de las hembras. Esta región se transcribe solo en las hembras y produce un ARN largo no codificante, que se reúne en el sitio de transcripción junto al gen DMRT1. [4] La segunda región MHM, de 73,16 Mb, no ha sido estudiada tan extensamente debido a su reciente descubrimiento. Parece ser de menor tamaño y contiene tres largas secuencias de ARN no codificante con mayor expresión en las hembras. [9]

Los hallazgos también sugieren que el mecanismo es más específico de cada gen, ya que ciertas variantes genéticas, llamadas loci de rasgos cuantitativos de metilación (meQTL), pueden afectar la metilación. Se plantea la hipótesis de que estos meQTL afectan a una parte más grande del cromosoma Z en los varones y se ubican principalmente en los autosomas, afectando al cromosoma Z de manera trans. [3]

Monotremas

El ornitorrinco, un tipo de monotrema

Los monotremas son una clase de mamíferos basales que también ponen huevos. [45] Son un orden de mamíferos que incluye a los ornitorrincos y cuatro especies de equidnas, todos ellos mamíferos que ponen huevos. Si bien los monotremas utilizan un sistema XX/XY, a diferencia de otros mamíferos, tienen más de dos cromosomas sexuales. El equidna de hocico corto macho, por ejemplo, tiene nueve cromosomas sexuales (5 X y 4 Y), y el ornitorrinco macho tiene 5 X y 5 Y. [ cita requerida ]

Los ornitorrincos son una especie monotrema cuyo mecanismo de determinación sexual ha sido ampliamente estudiado. Existe cierta controversia en el ámbito académico sobre el origen evolutivo y la taxonomía adecuada de los ornitorrincos. Un estudio reciente [46] reveló que cuatro cromosomas X del ornitorrinco, así como un cromosoma Y, son homólogos a algunas regiones del cromosoma Z aviar. Específicamente, el cromosoma X1 del ornitorrinco comparte homología con el cromosoma Z del pollo, y ambos comparten homología con el cromosoma 9 humano. Esta homología es importante cuando se considera el mecanismo de compensación de dosis en los monotremas. En el 50% de las células de ornitorrinco hembra, solo se expresa uno de los alelos en estos cromosomas X, mientras que en el 50% restante se expresan múltiples alelos. Esto, combinado con las porciones que son homólogas a los cromosomas Z del pollo y 9 humanos, implica que este nivel de silenciamiento incompleto puede ser la forma ancestral de compensación de dosis.

Independientemente de su ambigua historia evolutiva, se ha determinado empíricamente que los ornitorrincos siguen un sistema de determinación sexual XY , en el que las hembras poseen cinco pares de cromosomas X como sexo homogamético y los machos poseen cinco cromosomas X y cinco Y como sexo heterogamético. [47] Debido a que aún no se ha secuenciado por completo el genoma completo del ornitorrinco (incluido uno de los cromosomas X), [46] todavía se continúa investigando sobre el mecanismo definitivo de compensación de dosis que siguen los ornitorrincos. La investigación del laboratorio de Jennifer Graves utilizó qPCR y análisis de SNP de BAC que contenían varios genes de cromosomas X para encontrar si se expresaban múltiples alelos para genes ligados al X particulares a la vez, o si se compensaban las dosis de otra manera. [46] Su grupo encontró que en los ornitorrincos hembras, algunos genes ligados al X solo expresaban un alelo de un cromosoma X, mientras que otros genes expresaban múltiples alelos. [46] Este parece ser un sistema similar al método de silenciamiento selectivo de compensación de dosis observado en las aves. Sin embargo, aproximadamente la mitad de todos los genes ligados al cromosoma X también parecían expresar estocásticamente solo una copia activa de dicho gen, [46] lo que aludía al sistema de inactivación aleatoria del cromosoma X observado en los seres humanos. Estos hallazgos sugieren que los ornitorrincos pueden emplear una forma híbrida de compensación de dosis que combina características de los mamíferos y de las aves. Comprender la evolución de un sistema de este tipo puede tener implicaciones para consolidar el verdadero linaje ancestral de los monotremas.

Plantas

Además de los humanos y las moscas, algunas plantas también hacen uso de los sistemas de compensación de dosis XX/XY. Las plantas Silene latifolia también son masculinas (XY) o femeninas (XX), siendo el cromosoma Y más pequeño, con menos genes expresados, que el cromosoma X. Dos estudios separados [48] han demostrado que la expresión de genes ligados al X en S. latifolia masculina es de aproximadamente el 70% de la expresión en hembras. Si la S. latifolia no practicara la compensación de dosis, el nivel esperado de expresión de genes ligados al X en machos sería el 50% del de las hembras, por lo que la planta practica cierto grado de compensación de dosis pero, debido a que la expresión masculina no es el 100% de la de las hembras, se ha sugerido que S. latiforia y su sistema de compensación de dosis aún están evolucionando. Además, en especies de plantas que carecen de cromosomas sexuales dimórficos, la compensación de dosis puede ocurrir cuando eventos meióticos aberrantes o mutaciones resultan en aneuploidía o poliploidía . Los genes en el cromosoma afectado pueden regularse positiva o negativamente para compensar el cambio en el número normal de cromosomas presentes.

Reptiles

Se han llevado a cabo investigaciones sobre la compensación de dosis en seis especies de reptiles toxicoféricos y en una especie de tortuga de caparazón blando. Se han investigado dos especies de serpientes cenofidias (una que pertenece a la familia Viperidae y la otra a la familia Colubridae) y ambas exhiben sistemas de determinación sexual heterogaméticos femeninos (ZZ\ZW) y tienen una compensación incompleta sin equilibrio. [49] El dragón de Komodo exhibe una compensación incompleta sin equilibrio de dosis en su sistema ZZ/ZW evolucionado independientemente. [50] En el sistema XX/XY de Basiliscus vittatus y múltiples cromosomas neosexuales con heterogametia masculina en el geco pigopódido Lialis burtonis también se observó una compensación incompleta sin equilibrio de dosis. [51] [52] El anole verde ( Anolis carolinensis ; Dactyloidea), tiene determinación sexual XX/XY y a diferencia de los otros escamosos estudiados hasta la fecha tiene una compensación de dosis completa con equilibrio de dosis. [53] En la tortuga de caparazón blando de Florida ( Apalone ferox) con cromosomas sexuales ZZ/ZW, también se encontró la falta de equilibrio de dosis en la expresión de genes ligados a Z. [54]

Inactivación del cromosoma X y células madre embrionarias

La XCI se inicia muy temprano durante el desarrollo embrionario femenino o tras la diferenciación de las células madre embrionarias (ES) femeninas y da como resultado la inactivación de un cromosoma X en cada célula somática femenina. Este proceso se inicia muy temprano durante el desarrollo, alrededor de la etapa de dos a ocho células y se mantiene en los tejidos extraembrionarios en desarrollo del embrión, incluida la placenta fetal. [55] El ARN Xist induce la heterocromatinización del cromosoma X atrayendo modificadores de la cromatina, involucrados en el silenciamiento génico. El ARN Xist está estrechamente asociado con el Xi y es necesario para que se produzca la inactivación del cromosoma X en cis. Los estudios de knock out en células ES femeninas y ratones han demostrado que los cromosomas X que presentan una deleción del gen Xist son incapaces de inactivar el X mutado. La mayoría de las líneas de células ES femeninas humanas muestran un cromosoma X inactivado ya en el estado indiferenciado caracterizado por la expresión de XIST, el recubrimiento de XIST y los marcadores acumulados de heterocromatina en el Xi. [55]

Se cree ampliamente que los embriones humanos no emplean XCI antes de la implantación. [56] Los embriones femeninos tienen una acumulación de ARN Xist en uno de los dos cromosomas X, que comienza alrededor de la etapa de 8 células. El ARN Xist se acumula en las etapas de mórula y blastocisto y se ha demostrado que está asociado con el silenciamiento transcripcional de la región cromosómica recubierta de Xist, lo que indica que se ha producido una compensación de la dosis. [56] Sin embargo, recientemente se ha vuelto cada vez más evidente que el XCI del cromosoma X paterno ya está presente desde la etapa de 4 células en adelante en todas las células de los embriones de ratón preimplantacionales, no en las etapas de 8 células. [ cita requerida ]

Xist, Xite y Tsix y sus funciones en la inactivación del cromosoma X

Xite y Xist son ARN largos no codificantes que regulan y facilitan el proceso de inactivación del cromosoma X y son importantes en el silenciamiento de genes dentro del cromosoma X que se está inactivando. [57] Estos funcionan en combinación con Tsix, que es un ARN no codificante que es un antisentido que regula negativamente los efectos de Xist en el cromosoma X en el que se expresa en el cromosoma X materno al iniciar la regulación de la inactivación del cromosoma X. [58] Estos tres ARN regulan el par XX en una orientación cis para poder tener ambos cromosomas disponibles para acciones inhibidoras. Tsix y Xite tienen funciones básicas de lncRNA además de la inactivación del cromosoma X y regulan el par XX en la orientación trans . Esto asegura el silenciamiento exclusivo para ambos cromosomas X. Xite y Tsix son esenciales dentro de los procesos direccionales de orientación en cis y trans , ya que se ve que sin Tsix y Xite en trans perturba el emparejamiento y el recuento de genes. [57] [58]

Una vez que el Xist se desactiva y ya no regula el proceso, el Tsix también disminuirá lentamente en expresión hasta que ambos ARN ya no sean modificados por Xic. [58] Xite es el locus que alberga los sitios de inicio de la transcripción intergénica de sitios hipersensibles de cruces/diferencias alélicas. [57] Cuando comienza la inactivación de X, la transcripción de Xite aumenta y envía señales para la regulación negativa de Tsix en orientación cis , que está en el cromosoma X silencioso, todo mientras promueve la persistencia de Tsix en el cromosoma X activo. [59] Xite también tiene papeles importantes que desempeñar en la asimetría de la expresión de Tsix y genera desigualdad en el cromosoma X al mover y ayudar a orientar los cromosomas para que actúen sobre ellos el lncRNA posterior correcto, ya sea Tsix o Xist. [58]

Cromosomas neosexuales y compensación de dosis

La mariposa monarca Danaus plexippus pertenece al orden Lepidoptera y tiene 30 cromosomas, uno de los cuales es un cromosoma neo-sexual que es el resultado de una fusión entre uno de los cromosomas sexuales y un autosoma. Un estudio que utilizó una combinación de métodos (ensamblaje de Hi-C, análisis de cobertura y ChIp-seq) encontró que el segmento neo-Z exhibe una compensación de dosis completa que se logra mediante el aumento de la transcripción en hembras ZW. Curiosamente, el segmento Z ancestral exhibe un equilibrio de dosis con niveles de transcripción iguales entre ambos sexos pero menores que el nivel ancestral esperado, y esto se logra mediante una transcripción disminuida en machos ZZ. [60]

Véase también

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Lectura adicional