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Genómica comparada

La alineación del genoma completo es un método típico en genómica comparada. Esta alineación de ocho genomas de la bacteria Yersinia revela 78 bloques localmente colineales conservados entre los ocho taxones . Cada cromosoma se ha dispuesto horizontalmente y los bloques homólogos de cada genoma se muestran como regiones de colores idénticos unidas entre genomas. Las regiones que están invertidas en relación con Y. pestis KIM se desplazan debajo del eje central del genoma. [1]

La genómica comparada es una rama de la investigación biológica que examina secuencias genómicas de un espectro de especies , que abarca desde humanos y ratones hasta una amplia gama de organismos, desde bacterias hasta chimpancés . [2] [3] Este enfoque holístico a gran escala compara dos o más genomas para descubrir las similitudes y diferencias entre los genomas y estudiar la biología de los genomas individuales. [4] La comparación de secuencias completas del genoma proporciona una visión muy detallada de cómo los organismos se relacionan entre sí a nivel genético . Al comparar secuencias completas del genoma, los investigadores obtienen información sobre las relaciones genéticas entre organismos y estudian los cambios evolutivos . [2] El principio principal de la genómica comparada es que las características comunes de dos organismos a menudo estarán codificadas dentro del ADN que se conserva evolutivamente entre ellos. Por lo tanto, la genómica comparada proporciona una poderosa herramienta para estudiar los cambios evolutivos entre organismos, ayudando a identificar genes conservados o comunes entre especies, así como genes que dan características únicas a cada organismo. Además, estos estudios se pueden realizar en diferentes niveles de los genomas para obtener múltiples perspectivas sobre los organismos. [4]

El análisis genómico comparativo comienza con una simple comparación de las características generales de los genomas, como el tamaño del genoma, la cantidad de genes y el número de cromosomas. La Tabla 1 presenta datos sobre varios organismos modelo completamente secuenciados y destaca algunos hallazgos sorprendentes. Por ejemplo, aunque la diminuta planta con flores Arabidopsis thaliana tiene un genoma más pequeño que el de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster (157 millones de pares de bases frente a 165 millones de pares de bases, respectivamente), posee casi el doble de genes (25.000 frente a 13.000). De hecho, A. thaliana tiene aproximadamente la misma cantidad de genes que los humanos (25.000). Por tanto, una lección muy temprana aprendida en la era genómica es que el tamaño del genoma no se correlaciona con el estado evolutivo, ni el número de genes es proporcional al tamaño del genoma. [5]

En genómica comparada, la sintenia es el orden preservado de los genes en los cromosomas de especies relacionadas que indican su descendencia de un ancestro común . Synteny proporciona un marco en el que se identifica la conservación de genes homólogos y el orden de los genes entre genomas de diferentes especies. [9] Los bloques Synteny se definen más formalmente como regiones de cromosomas entre genomas que comparten un orden común de genes homólogos derivados de un ancestro común. [10] [11] Se han utilizado indistintamente nombres alternativos como sintenia conservada o colinealidad . [12] Las comparaciones de la sintenia del genoma entre especies y dentro de ellas han brindado la oportunidad de estudiar los procesos evolutivos que conducen a la diversidad del número y la estructura de los cromosomas en muchos linajes del árbol de la vida; [13] [14] los primeros descubrimientos que utilizan tales enfoques incluyen regiones cromosómicas conservadas en nematodos y levaduras , [15] [16] historia evolutiva y rasgos fenotípicos de grupos de genes Hox extremadamente conservados en animales y la familia de genes MADS-box en plantas, [17 ] [18] y evolución del cariotipo en mamíferos y plantas. [19]

Además, la comparación de dos genomas no solo revela dominios conservados o sintenia, sino que también ayuda a detectar variaciones en el número de copias , polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) , indeles y otras variaciones estructurales genómicas .

Prácticamente comenzó tan pronto como en 1995 estuvieron disponibles los genomas completos de dos organismos (es decir, los genomas de las bacterias Haemophilus influenzae y Mycoplasma genitalium ), la genómica comparada es ahora un componente estándar del análisis de cada nueva secuencia genómica. [2] [20] Con la explosión en el número de proyectos de genoma debido a los avances en las tecnologías de secuenciación de ADN , particularmente los métodos de secuenciación de próxima generación a finales de la década de 2000, este campo se ha vuelto más sofisticado, lo que hace posible tratar con muchos genomas. en un solo estudio. [21] La genómica comparada ha revelado altos niveles de similitud entre organismos estrechamente relacionados, como humanos y chimpancés, y, más sorprendentemente, similitud entre organismos aparentemente distantes, como los humanos y la levadura Saccharomyces cerevisiae . [22] También ha demostrado la extrema diversidad de la composición genética en diferentes linajes evolutivos. [20]

Historia

Ver también : Historia de la genómica

La genómica comparada tiene sus raíces en la comparación de genomas de virus a principios de la década de 1980. [20] Por ejemplo, se compararon pequeños virus de ARN que infectan animales ( picornavirus ) y aquellos que infectan plantas ( virus del mosaico del caupí ) y resultó que compartían una similitud de secuencia significativa y, en parte, el orden de sus genes. [23] En 1986, se publicó el primer estudio genómico comparativo a mayor escala, comparando los genomas del virus varicela-zóster y el virus de Epstein-Barr que contenían más de 100 genes cada uno. [24]

La primera secuencia genómica completa de un organismo celular, la de Haemophilus influenzae Rd, se publicó en 1995. [25] El segundo artículo sobre secuenciación del genoma fue el de la pequeña bacteria parásita Mycoplasma genitalium, publicado ese mismo año. [26] A partir de este artículo, los informes sobre nuevos genomas se convirtieron inevitablemente en estudios genómicos comparativos. [20]

Genomas microbianos. El primer sistema de comparación de genoma completo de alta resolución de genomas microbianos de 10-15 kbp fue desarrollado en 1998 por Art Delcher, Simon Kasif y Steven Salzberg y aplicado a la comparación de organismos microbianos completos altamente relacionados con sus colaboradores en el Instituto de Investigación Genómica ( TIGR). El sistema se llama MUMMER y se describió en una publicación en Nucleic Acids Research en 1999. El sistema ayuda a los investigadores a identificar grandes reordenamientos, mutaciones de una sola base, inversiones, expansiones de repeticiones en tándem y otros polimorfismos. En bacterias, MUMMER permite la identificación de polimorfismos responsables de la virulencia, la patogenicidad y la resistencia a los antibióticos. El sistema también se aplicó al Proyecto de Organismo Mínimo en TIGR y posteriormente a muchos otros proyectos de genómica comparada.

Genomas de eucariotas. Saccharomyces cerevisiae , la levadura del pan, fue el primer eucariota cuya secuencia genómica completa se publicó en 1996. [27] Después de la publicación del genoma del nematodo Caenorhabditis elegans en 1998 [15] y junto con el genoma de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster en 2000, [28] Gerald M. Rubin y su equipo publicaron un artículo titulado "Genómica comparativa de los eucariotas", en el que compararon los genomas de los eucariotas D. melanogaster , C. elegans y S. cerevisiae , así como el procariota H. influenzae . [29] Al mismo tiempo, Bonnie Berger , Eric Lander y su equipo publicaron un artículo sobre la comparación del genoma completo de humanos y ratones. [30]

Con la publicación de los grandes genomas de vertebrados en la década de 2000, incluidos los humanos , el pez globo japonés Takifugu rubripes y el ratón , se han publicado resultados precalculados de comparaciones de grandes genomas para su descarga o visualización en un navegador de genomas . En lugar de realizar sus propios análisis, la mayoría de los biólogos pueden acceder a estas grandes comparaciones entre especies y evitar la impracticabilidad causada por el tamaño de los genomas. [31]

Los métodos de secuenciación de próxima generación , que se introdujeron por primera vez en 2007, han producido una enorme cantidad de datos genómicos y han permitido a los investigadores generar múltiples borradores de secuencias genómicas (procarióticas) a la vez. Estos métodos también pueden descubrir rápidamente polimorfismos , inserciones y eliminaciones de un solo nucleótido al mapear lecturas no ensambladas con un genoma de referencia bien anotado y, por lo tanto, proporcionar una lista de posibles diferencias genéticas que pueden ser la base de cualquier variación funcional entre cepas. [21]

Principios evolutivos

Una característica de la biología es la evolución, la teoría de la evolución es también la base teórica de la genómica comparada y, al mismo tiempo, los resultados de la genómica comparada enriquecieron y desarrollaron sin precedentes la teoría de la evolución. Cuando se comparan dos o más secuencias del genoma, se pueden deducir las relaciones evolutivas de las secuencias en un árbol filogenético. Basándose en una variedad de datos del genoma biológico y el estudio de los procesos de evolución vertical y horizontal, se pueden comprender partes vitales de la estructura genética y su función reguladora.

La similitud de genomas relacionados es la base de la genómica comparada. Si dos criaturas tienen un ancestro común reciente, las diferencias entre los genomas de las dos especies surgen del genoma de los ancestros. Cuanto más estrecha es la relación entre dos organismos, mayores son las similitudes entre sus genomas. Si existe una relación estrecha entre ellos, entonces su genoma mostrará un comportamiento lineal ( sintonia ), es decir, algunas o todas las secuencias genéticas se conservan. Por tanto, las secuencias del genoma se pueden utilizar para identificar la función genética, analizando su homología (similitud de secuencia) con genes de función conocida.

El gen FOXP2 humano y la conservación evolutiva se muestran en una alineación múltiple (en la parte inferior de la figura) en esta imagen del UCSC Genome Browser . Tenga en cuenta que la conservación tiende a agruparse alrededor de regiones codificantes (exones).

Las secuencias ortólogas son secuencias relacionadas en diferentes especies: existe un gen en la especie original, la especie se divide en dos especies, por lo que los genes de nuevas especies son ortólogos a la secuencia de la especie original. Las secuencias parálogas se separan mediante clonación de genes (duplicación de genes): si se copia un gen particular del genoma, entonces la copia de las dos secuencias es paráloga al gen original. Un par de secuencias ortólogas se denominan pares ortólogos (ortólogos), un par de secuencias parálogas se denominan pares colaterales (parálogos). Los pares ortólogos suelen tener la misma función o una similar, lo que no es necesariamente el caso de los pares colaterales. En pares colaterales, las secuencias tienden a evolucionar hasta tener diferentes funciones.

La genómica comparada explota tanto las similitudes como las diferencias en las proteínas , el ARN y las regiones reguladoras de diferentes organismos para inferir cómo ha actuado la selección sobre estos elementos. Aquellos elementos responsables de las similitudes entre diferentes especies deben conservarse a través del tiempo ( selección estabilizadora ), mientras que aquellos elementos responsables de las diferencias entre especies deben ser divergentes ( selección positiva ). Finalmente, aquellos elementos que no son importantes para el éxito evolutivo del organismo no se conservarán (la selección es neutral).

Uno de los objetivos importantes del campo es la identificación de los mecanismos de evolución del genoma eucariota. Sin embargo, a menudo se complica por la multiplicidad de acontecimientos que han tenido lugar a lo largo de la historia de cada linaje individual, dejando sólo huellas distorsionadas y superpuestas en el genoma de cada organismo vivo. Por esta razón, los estudios genómicos comparativos de pequeños organismos modelo (por ejemplo, el modelo Caenorhabditis elegans y el estrechamente relacionado Caenorhabditis briggsae ) son de gran importancia para avanzar en nuestra comprensión de los mecanismos generales de la evolución. [32] [33]

Papel de las CNV en la evolución

La genómica comparada juega un papel crucial en la identificación de variaciones en el número de copias (CNV) y la comprensión de su importancia en la evolución. Las CNV, que implican eliminaciones o duplicaciones de grandes segmentos de ADN, se reconocen como una fuente importante de diversidad genética , que influye en la estructura , la dosis y la regulación de los genes . Si bien los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son más comunes, los CNV afectan regiones genómicas más grandes y pueden tener efectos profundos sobre el fenotipo y la diversidad. [34] Estudios recientes sugieren que las CNV constituyen alrededor del 4,8% al 9,5% del genoma humano y tienen un impacto funcional y evolutivo sustancial. En los mamíferos, las CNV contribuyen significativamente a la diversidad de la población, influyendo en la expresión genética y diversos rasgos fenotípicos . [35] Los análisis genómicos comparativos de los genomas humanos y de chimpancé han revelado que las CNV pueden desempeñar un papel más importante en el cambio evolutivo en comparación con los cambios de un solo nucleótido. Las investigaciones indican que las CNV afectan a más nucleótidos que los cambios de pares de bases individuales, con aproximadamente el 2,7% del genoma afectado por las CNV en comparación con el 1,2% por los SNP. Además, si bien muchos CNV son compartidos entre humanos y chimpancés, una parte importante es exclusiva de cada especie. Además, las CNV se han asociado con enfermedades genéticas en humanos, destacando su importancia en la salud humana. A pesar de esto, muchas preguntas sobre las CNV siguen sin respuesta, incluido su origen y sus contribuciones a la adaptación evolutiva y las enfermedades. La investigación en curso tiene como objetivo abordar estas cuestiones utilizando técnicas como la hibridación genómica comparada , que permite un examen detallado de las CNV y su importancia. Cuando los investigadores examinaron los datos de secuencia sin procesar del humano y el chimpancé. [36]

Importancia de la genómica comparada

La genómica comparada tiene una profunda importancia en varios campos, incluida la investigación médica, la biología básica y la conservación de la biodiversidad. Por ejemplo, en la investigación médica, predecir cómo las variantes genómicas limitaron la capacidad de predecir qué variantes genómicas conducen a cambios en los fenotipos a nivel del organismo, como un mayor riesgo de enfermedad en humanos, sigue siendo un desafío debido al inmenso tamaño del genoma, que comprende alrededor de tres mil millones. nucleótidos. [37] [38] [39]

Para afrontar este desafío, la genómica comparada ofrece una solución al identificar posiciones de nucleótidos que han permanecido sin cambios durante millones de años de evolución. Estas regiones conservadas indican sitios potenciales donde las alteraciones genéticas podrían tener efectos perjudiciales sobre la aptitud de un organismo, guiando así la búsqueda de variantes que causen enfermedades. Además, la genómica comparada es prometedora a la hora de desentrañar los mecanismos de la evolución genética, las adaptaciones ambientales, las diferencias específicas de género y las variaciones poblacionales entre linajes de vertebrados. [40]

Además, los estudios comparativos permiten la identificación de firmas genómicas de selección: regiones del genoma que han experimentado un aumento preferencial y fijación en poblaciones debido a su importancia funcional en procesos específicos. [41] Por ejemplo, en genética animal, el ganado autóctono exhibe una mayor resistencia a las enfermedades y adaptabilidad ambiental, pero una menor productividad en comparación con las razas exóticas. Mediante análisis genómicos comparativos, se pueden identificar firmas genómicas importantes responsables de estos rasgos únicos. Utilizando los conocimientos de esta firma, los criadores pueden tomar decisiones informadas para mejorar las estrategias de reproducción y promover el desarrollo de la raza. [42]

Métodos

Los enfoques computacionales son necesarios para las comparaciones de genomas, dada la gran cantidad de datos codificados en los genomas. Actualmente hay muchas herramientas disponibles públicamente, que van desde comparaciones del genoma completo hasta análisis de la expresión genética . [43] Esto incluye enfoques de sistemas y control, teoría de la información, análisis de cadenas y minería de datos. [44] Los enfoques computacionales seguirán siendo críticos para la investigación y la enseñanza, especialmente cuando la ciencia de la información y la biología del genoma se enseñan en conjunto. [45]

Árbol filogenético de especies descendientes y ancestros reconstruidos. El color de la rama representa las tasas de puntos de ruptura en RACF (puntos de ruptura por millón de años). Las ramas negras representan tasas de punto de ruptura indeterminadas. Los colores de las puntas representan la contigüidad del ensamblaje: negro, ensamblaje del genoma a nivel de andamio; ensamblaje del genoma verde a nivel de cromosoma; ensamblaje del genoma a nivel de andamio, amarillo, a escala de cromosomas. Los números junto a los nombres de las especies indican el número de cromosomas diploides (si se conoce). [46]

La genómica comparada comienza con comparaciones básicas del tamaño del genoma y la densidad genética. Por ejemplo, el tamaño del genoma es importante para la capacidad de codificación y posiblemente por razones regulatorias. La alta densidad genética facilita la anotación del genoma y el análisis de la selección ambiental. Por el contrario, la baja densidad genética dificulta el mapeo de enfermedades genéticas como ocurre en el genoma humano.

Alineación de secuencia

Las alineaciones se utilizan para capturar información sobre secuencias similares, como ascendencia, ascendencia evolutiva común o estructura y función comunes. Se pueden realizar alineamientos tanto para secuencias de nucleótidos como de proteínas. [47] [48] Las alineaciones consisten en alineaciones por pares locales o globales y alineaciones de secuencias múltiples. Una forma de encontrar alineaciones globales es utilizar un algoritmo de programación dinámica conocido como algoritmo Needleman-Wunsch, mientras que el algoritmo Smith-Waterman se utiliza para encontrar alineaciones locales. Con el crecimiento exponencial de las bases de datos de secuencias y la aparición de secuencias más largas, existe un mayor interés en procedimientos de alineación heurísticos, aproximados o más rápidos. Entre estos, los algoritmos FASTA y BLAST se destacan para la alineación local por pares. Los últimos años han sido testigos del desarrollo de programas diseñados para alinear secuencias largas, como MUMmer (1999), BLASTZ (2003) y AVID (2003). Mientras BLASTZ adopta un enfoque local, MUMmer y AVID están orientados a una alineación global. Para aprovechar los beneficios de los enfoques de alineación tanto local como global, una estrategia eficaz pasa por integrarlos. Inicialmente, se emplea una variante rápida de BLAST conocida como BLAT para identificar regiones "ancla" homólogas. Estos anclajes se examinan posteriormente para identificar conjuntos que exhiben orden y orientación conservados. Estos conjuntos de anclas luego se someten a alineación utilizando una estrategia global.

Además, los esfuerzos en curso se centran en optimizar los algoritmos existentes para manejar la gran cantidad de datos de secuencia del genoma mejorando su velocidad. Además, MAVID se destaca como otro programa de alineación por pares digno de mención, diseñado específicamente para alinear múltiples genomas.

Comparación por pares: la comparación por pares de datos de secuencia genómica se utiliza ampliamente en la predicción comparativa de genes. Muchos estudios de genómica funcional comparada se basan en comparaciones por pares, en las que los rasgos de cada gen se comparan con los rasgos de otros genes de todas las especies. su método produce muchas más comparaciones que observaciones únicas, haciendo que cada comparación dependa de otras. [49] [50]

Comparaciones múltiples: la comparación de múltiples genomas es una extensión natural de las comparaciones interespecíficas por pares. Estas comparaciones suelen tener como objetivo identificar regiones conservadas en dos escalas filogenéticas: 1. Las comparaciones profundas, a menudo denominadas huellas filogenéticas [51], revelan la conservación en unidades taxonómicas superiores, como los vertebrados. [52] 2. Las comparaciones superficiales, recientemente denominadas sombreado filogenético , [53] investigan la conservación en un grupo de especies estrechamente relacionadas.

Cromosoma por variación cromosómica del ganado indicino y taurino. Las diferencias estructurales genómicas en el cromosoma X entre el ganado indicino ( Bos indicus – ganado Nelore ) y el ganado taurino ( Bos taurus – ganado Hereford ) se identificaron utilizando la herramienta SyRI.

Alineación del genoma completo

La alineación del genoma completo (WGA) implica predecir relaciones evolutivas a nivel de nucleótidos entre dos o más genomas. Integra elementos de alineación de secuencias colineales y predicción de ortología de genes , lo que presenta un desafío mayor debido al gran tamaño y la naturaleza intrincada de los genomas completos. A pesar de su complejidad, han surgido numerosos métodos para abordar este problema porque los WGA desempeñan un papel crucial en varios análisis de todo el genoma, como la inferencia filogenética, la anotación del genoma y la predicción de funciones. [54] Por lo tanto, SyRI (Identificador de síntesis y reordenamiento) es uno de esos métodos que utiliza la alineación del genoma completo y está diseñado para identificar diferencias estructurales y de secuencia entre dos conjuntos de genoma completo . Al tomar WGA como entrada, SyRI inicialmente busca disparidades en las estructuras del genoma. Posteriormente, identifica variaciones de secuencia locales dentro de regiones reordenadas y no reordenadas (sinténicas). [55]

Ejemplo de un árbol filogenético creado a partir de una alineación de 250 secuencias únicas de proteínas de pico de la familia Betacoronavirus.

Reconstrucción filogenética

Otro método computacional para la genómica comparada es la reconstrucción filogenética. Se utiliza para describir relaciones evolutivas en términos de ancestros comunes. Las relaciones suelen estar representadas en un árbol llamado árbol filogenético . De manera similar, la teoría coalescente es un modelo retrospectivo para rastrear los alelos de un gen en una población hasta una única copia ancestral compartida por los miembros de la población. Este también se conoce como el ancestro común más reciente . El análisis basado en la teoría de la coalescencia intenta predecir la cantidad de tiempo entre la introducción de una mutación y un alelo o distribución genética particular en una población. Este período de tiempo es igual a cuánto tiempo hace que existió el ancestro común más reciente. Las relaciones de herencia se visualizan de forma similar a un árbol filogenético. La coalescencia (o la genealogía de los genes) se puede visualizar mediante dendrogramas . [56]

Ejemplo de bloqueo y ruptura de sintenia. Los genes ubicados en los cromosomas de dos especies se indican con letras. Cada gen está asociado a un número que representa la especie a la que pertenece (especie 1 o 2). Los genes ortólogos están conectados por líneas discontinuas y los genes sin una relación ortóloga se tratan como lagunas en los programas de síntesis. [57]

Mapas del genoma

Un método adicional en genómica comparada es el mapeo genético . En el mapeo genético, visualizar la sintenia es una forma de ver el orden conservado de los genes en los cromosomas. Generalmente se utiliza para cromosomas de especies relacionadas, las cuales resultan de un ancestro común. [58] Este y otros métodos pueden arrojar luz sobre la historia evolutiva. Un estudio reciente utilizó genómica comparada para reconstruir 16 cariotipos ancestrales en la filogenia de los mamíferos. La reconstrucción computacional mostró cómo los cromosomas se reordenaron durante la evolución de los mamíferos. Brindó información sobre la conservación de regiones seleccionadas a menudo asociadas con el control de los procesos de desarrollo. Además, ayudó a comprender la evolución cromosómica y las enfermedades genéticas asociadas con los reordenamientos del ADN. [ cita necesaria ]

Los cuadrados verdes sólidos indican cromosomas de mamíferos mantenidos como un solo bloque de sintenia (ya sea como un solo cromosoma o fusionados con otro MAM), con tonos de color que indican la fracción del cromosoma afectada por reordenamientos intracromosómicos (el tono más claro es el más afectado) . Los bloques divididos delimitan los cromosomas de los mamíferos afectados por reordenamientos intercromosómicos. Los triángulos superiores (verdes) muestran la fracción del cromosoma afectada por reordenamientos intracromosómicos y los triángulos inferiores (rojos) muestran la fracción afectada por reordenamientos intercromosómicos. Las relaciones sinténicas de cada MAM con el genoma humano se muestran a la derecha del diagrama. MAMX parece dividido en la cabra porque su cromosoma X está ensamblado como dos fragmentos separados. BOR, cromosoma ancestro boreoeuteriano; EUA, cromosoma ancestro de Euarchontoglires; EUC, cromosoma ancestro de Euarchonta; EUT, cromosoma ancestro euteriano; PMT; Cromosoma ancestro de Primatomorpha; PRT, cromosoma ancestro de primates (Hominidae); EL, cromosoma del ancestro therian.
Imagen del estudio Evolución del cariotipo y regiones sinténicas de los mamíferos ancestrales. Es una visualización de la historia evolutiva de los cromosomas de mamíferos reconstruidos a partir del linaje humano. [46]

Herramientas

Las herramientas computacionales para analizar secuencias y genomas completos se están desarrollando rápidamente debido a la disponibilidad de una gran cantidad de datos genómicos. Al mismo tiempo, se avanzan y mejoran las herramientas de análisis comparativo. En los desafíos de estos análisis, es muy importante visualizar los resultados comparativos. [59]

La visualización de la conservación de secuencias es una tarea difícil del análisis de secuencias comparativo. Como sabemos, es muy ineficaz examinar manualmente la alineación de regiones genómicas largas. Los navegadores de genoma basados ​​en Internet proporcionan muchas herramientas útiles para investigar secuencias genómicas debido a que integran toda la información biológica basada en secuencias en regiones genómicas. Cuando extraemos una gran cantidad de datos biológicos relevantes, pueden ser muy fáciles de usar y consumir menos tiempo. [59]

Una ventaja de utilizar herramientas en línea es que estos sitios web se desarrollan y actualizan constantemente. Hay muchas configuraciones nuevas y se puede utilizar contenido en línea para mejorar la eficiencia. [59]

Aplicaciones seleccionadas

Agricultura

La agricultura es un campo que cosecha los beneficios de la genómica comparada. Identificar los loci de genes ventajosos es un paso clave en el mejoramiento de cultivos optimizados para lograr un mayor rendimiento , rentabilidad, calidad y resistencia a las enfermedades . Por ejemplo, un estudio de asociación de todo el genoma realizado en 517 variedades locales de arroz reveló 80 loci asociados con varias categorías de desempeño agronómico, como el peso del grano, el contenido de amilosa y la tolerancia a la sequía . Muchos de los loci no estaban caracterizados previamente. [74] Esta metodología no sólo es poderosa, sino que también es rápida. Los métodos anteriores para identificar loci asociados con el desempeño agronómico requirieron varias generaciones de cría cuidadosamente monitoreada de cepas parentales, un esfuerzo que requiere mucho tiempo y que es innecesario para estudios genómicos comparativos. [75]

Medicamento

Desarrollo de vacunas

El campo de la medicina también se beneficia del estudio de la genómica comparada. En un enfoque conocido como vacunología inversa , los investigadores pueden descubrir antígenos candidatos para el desarrollo de vacunas analizando el genoma de un patógeno o una familia de patógenos. [76] La aplicación de un enfoque genómico comparativo mediante el análisis de los genomas de varios patógenos relacionados puede conducir al desarrollo de vacunas que sean multiprotectoras. Un equipo de investigadores empleó este enfoque para crear una vacuna universal para el estreptococo del grupo B , un grupo de bacterias responsables de infecciones neonatales graves . [77] La ​​genómica comparada también se puede utilizar para generar especificidad para vacunas contra patógenos que están estrechamente relacionados con microorganismos comensales. Por ejemplo, los investigadores utilizaron análisis genómicos comparativos de cepas comensales y patógenas de E. coli para identificar genes específicos de patógenos como base para encontrar antígenos que den como resultado una respuesta inmune contra cepas patógenas pero no contra las comensales. [78] En mayo de 2019, utilizando el Global Genome Set, un equipo del Reino Unido y Australia secuenció miles de aislados de estreptococos del grupo A recolectados a nivel mundial , lo que proporcionó objetivos potenciales para desarrollar una vacuna contra el patógeno, también conocido como S. pyogenes . [79]

Medicina personalizada

La Medicina Personalizada , habilitada por la Genómica Comparada, representa un enfoque revolucionario en la atención médica, adaptando el tratamiento médico y la prevención de enfermedades a la composición genética de cada paciente. [80] Al analizar las variaciones genéticas entre poblaciones y compararlas con el genoma de un individuo, los médicos pueden identificar marcadores genéticos específicos asociados con la susceptibilidad a las enfermedades, el metabolismo de los fármacos y la respuesta al tratamiento. Al identificar variantes genéticas asociadas con las vías del metabolismo de los fármacos, los objetivos de los fármacos y las reacciones adversas , la medicina personalizada puede optimizar la selección de medicamentos, las dosis y los regímenes de tratamiento para pacientes individuales. Este enfoque minimiza el riesgo de reacciones adversas a los medicamentos, mejora la eficacia del tratamiento y mejora los resultados de los pacientes.

Cáncer

La genómica del cáncer representa un campo de vanguardia dentro de la oncología que aprovecha la genómica comparada para revolucionar el diagnóstico, el tratamiento y las estrategias de prevención del cáncer . La genómica comparada desempeña un papel crucial en la investigación del cáncer al identificar mutaciones impulsoras y proporcionar análisis integrales de mutaciones , alteraciones del número de copias , variantes estructurales, expresión genética y perfiles de metilación del ADN en estudios a gran escala en diferentes tipos de cáncer. Al analizar los genomas de las células cancerosas y compararlos con células sanas, los investigadores pueden descubrir alteraciones genéticas clave que impulsan la tumorigénesis , la progresión tumoral y la metástasis . Esta profunda comprensión del panorama genómico del cáncer tiene profundas implicaciones para la oncología de precisión . Además, la genómica comparada es fundamental para dilucidar los mecanismos de resistencia a los medicamentos , un desafío importante en el tratamiento del cáncer.

Se comparan los loci TCR de humanos (H, arriba) y ratones (M, abajo), con elementos TCR en rojo, genes no TCR en violeta, segmentos V en naranja y otros elementos TCR en rojo. M6A, una supuesta metiltransferasa ; ZNF, una proteína con dedos de zinc ; O, genes de receptores olfativos ; DAD1, defensor contra la muerte celular ; Los sitios de pseudogenes procesados ​​específicos de cada especie se muestran mediante triángulos grises. Véanse también los números de acceso de GenBank AE000658-62. Modificado según Glusman et al. 2001. [81]

Modelos de ratón en inmunología.

Las células T (también conocidas como linfocitos T o timocitos) son células inmunitarias que crecen a partir de células madre en la médula ósea. Ayudan a defender el cuerpo de infecciones y pueden ayudar en la lucha contra el cáncer. Debido a su parecido morfológico, fisiológico y genético con los humanos, los ratones y las ratas han sido durante mucho tiempo las especies preferidas para los modelos animales de investigación biomédica . La investigación en medicina comparada se basa en la capacidad de utilizar información de una especie para comprender los mismos procesos en otra. Podemos obtener nuevos conocimientos sobre las vías moleculares comparando las células T humanas y de ratón y sus efectos sobre el sistema inmunológico utilizando genómica comparada. Para comprender sus TCR y sus genes, Glusman realizó una investigación sobre la secuenciación de los loci de los receptores de células T humanas y de ratón. Los genes TCR son bien conocidos y sirven como un recurso importante para apoyar la genómica funcional y comprender cómo los genes y las regiones intergénicas del genoma contribuyen a los procesos biológicos. [81]

Los receptores inmunitarios de células T son importantes para ver el mundo de los patógenos en el sistema inmunológico celular. Una de las razones para secuenciar los loci TCR humanos y de ratón fue hacer coincidir las secuencias de la familia de genes ortólogos y descubrir áreas conservadas mediante genómica comparada. Se pensaba que éstos reflejarían dos tipos de información biológica: (1) exones y (2) secuencias reguladoras . De hecho, la mayoría de los exones V, D, J y C podrían identificarse con este método. Las regiones variables están codificadas por múltiples elementos de ADN únicos que se reordenan y conectan durante la diferenciación de las células T (TCR): elementos variables (V), de diversidad (D) y de unión (J) para los polipéptidos y; y elementos V y J para los polipéptidos y. [Figura 1] Sin embargo, se han mostrado varios bloques cortos conservados no codificantes del genoma. Tanto los motivos humanos como los de ratón están agrupados en gran medida en los 200 pb [Figura 2], se identificaron los potenciadores 3' conocidos en el TCR/ y posteriormente se demostró que una región conservada de 100 pb en el intrón J del ratón tiene una función reguladora.

[Figura 2] Estructura genética de los segmentos de genes V, D, J y C humanos (arriba) y de ratón (abajo). Las flechas representan la dirección transcripcional de cada gen TCR. Los cuadrados y círculos representan ir en dirección directa e inversa. Modificado según Glusman et al. 2001. [81]

Las comparaciones de las secuencias genómicas dentro de cada sitio físico o ubicación de un gen específico en un cromosoma (locs) y entre especies permiten investigar otros mecanismos y otras señales reguladoras. Algunos sugieren nuevas hipótesis sobre la evolución de los TCR, que se probarán (y mejorarán) en comparación con el complemento de genes TCR de otras especies de vertebrados. Una investigación genómica comparativa de humanos y ratones obviamente permitirá el descubrimiento y la anotación de muchos otros genes, así como la identificación de secuencias reguladoras en otras especies. [81]

Investigación

La genómica comparada también abre nuevas vías en otras áreas de investigación. A medida que la tecnología de secuenciación de ADN se ha vuelto más accesible, ha aumentado el número de genomas secuenciados . Con la creciente reserva de datos genómicos disponibles, la potencia de la inferencia genómica comparada también ha aumentado.

Un caso notable de este aumento de potencia se encuentra en investigaciones recientes con primates . Los métodos genómicos comparativos han permitido a los investigadores recopilar información sobre la variación genética , la expresión genética diferencial y la dinámica evolutiva en primates que era indiscernible utilizando datos y métodos anteriores. [82]

Proyecto Genoma del Gran Simio

El Proyecto Genoma de los Grandes Simios utilizó métodos genómicos comparativos para investigar la variación genética con referencia a las seis especies de grandes simios , y encontró niveles saludables de variación en su acervo genético a pesar de la reducción del tamaño de la población. [83] Otro estudio demostró que los patrones de metilación del ADN, que son un mecanismo de regulación conocido para la expresión genética, difieren en la corteza prefrontal de los humanos frente a los chimpancés, e implicaron esta diferencia en la divergencia evolutiva de las dos especies. [84]

Ver también

Referencias

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