Análisis de secuencia sin alineamiento

Métodos en biología computacional

En bioinformática , los enfoques de análisis de secuencias sin alineación para datos de secuencias y estructuras moleculares brindan alternativas a los enfoques basados ​​en alineación. ^[1]

El surgimiento y la necesidad del análisis de diferentes tipos de datos generados a través de la investigación biológica ha dado lugar al campo de la bioinformática . ^[2] Los datos de secuencia y estructura molecular de ADN , ARN y proteínas , perfiles de expresión génica o datos de microarrays , datos de vías metabólicas son algunos de los principales tipos de datos que se analizan en bioinformática. Entre ellos, los datos de secuencia están aumentando a un ritmo exponencial debido al advenimiento de las tecnologías de secuenciación de próxima generación. Desde el origen de la bioinformática, el análisis de secuencias ha seguido siendo la principal área de investigación con una amplia gama de aplicaciones en la búsqueda de bases de datos, anotación del genoma , genómica comparativa , filogenia molecular y predicción de genes . Los enfoques pioneros para el análisis de secuencias se basaron en la alineación de secuencias, ya sea global o local, alineación de secuencias por pares o múltiple . ^{[3] [4]} Los enfoques basados ​​en la alineación generalmente dan excelentes resultados cuando las secuencias en estudio están estrechamente relacionadas y se pueden alinear de manera confiable, pero cuando las secuencias son divergentes, no se puede obtener una alineación confiable y, por lo tanto, las aplicaciones de la alineación de secuencias son limitadas. Otra limitación de los métodos basados ​​en alineamiento es su complejidad computacional y su consumo de tiempo, por lo que resultan limitados cuando se trabaja con datos de secuencias a gran escala. ^[5] La aparición de tecnologías de secuenciación de última generación ha dado lugar a la generación de datos de secuenciación voluminosos. El tamaño de estos datos de secuencia plantea desafíos a los algoritmos basados ​​en alineamiento en su ensamblaje, anotación y estudios comparativos.

Métodos sin alineación

Los métodos sin alineamiento se pueden clasificar en cinco categorías: a) métodos basados ​​en la frecuencia de k -meros/palabras, b) métodos basados ​​en la longitud de subcadenas comunes, c) métodos basados ​​en el número de coincidencias de palabras (espaciadas), d) métodos basados ​​en microalineamientos , e) métodos basados ​​en la teoría de la información y f) métodos basados ​​en la representación gráfica. Los enfoques sin alineamiento se han utilizado en búsquedas de similitud de secuencias, ^[6] agrupamiento y clasificación de secuencias, ^[7] y más recientemente en filogenética ^{[8] [9]} ( Figura 1 ).

Se dice que estos análisis de filogenia molecular que emplean enfoques sin alineamiento son parte de la filogenómica de próxima generación . ^[9] Varios artículos de revisión proporcionan una revisión en profundidad de los métodos sin alineamiento en el análisis de secuencias. ^{[1] [10] [11] [12] [13] [14] [15]}

El AFproject es una colaboración internacional para evaluar y comparar herramientas de software para la comparación de secuencias sin alineación. ^[16]

Métodos basados ​​ena-mer/frecuencia de palabras

Los métodos populares basados ​​en frecuencias de k -meros/palabras incluyen el perfil de frecuencia de características (FFP), ^{[17] [18]} el vector de composición (CV), ^{[19] [20]} la distribución del tiempo de retorno (RTD), ^[21] la representación del juego de caos de frecuencias (FCGR), ^[22] y las palabras espaciadas. ^[23]

Perfil de frecuencia de características (FFP)

La metodología involucrada en el método basado en FFP comienza calculando el recuento de cada k -mero posible (número posible de k -meros para la secuencia de nucleótidos: 4 ^k , mientras que para la secuencia de proteína: 20 ^k ) en secuencias. Cada recuento de k -meros en cada secuencia se normaliza luego dividiéndolo por el total de todos los k -meros en esa secuencia. Esto conduce a la conversión de cada secuencia en su perfil de frecuencia característica. Luego se calcula la distancia por pares entre dos secuencias mediante la divergencia de Jensen-Shannon (JS) entre sus respectivos FFP. La matriz de distancia así obtenida se puede utilizar para construir un árbol filogenético utilizando algoritmos de agrupamiento como neighbor-joining , UPGMA , etc.

Vector de composición (CV)

En este método se calcula la frecuencia de aparición de cada k -mero posible en una secuencia dada. El siguiente paso característico de este método es la sustracción del fondo aleatorio de estas frecuencias utilizando el modelo de Markov para reducir la influencia de mutaciones neutrales aleatorias para resaltar el papel de la evolución selectiva. Las frecuencias normalizadas se colocan en un orden fijo para formar el vector de composición (CV) de una secuencia dada. La función de distancia del coseno se utiliza luego para calcular la distancia por pares entre los CV de las secuencias. La matriz de distancia así obtenida se puede utilizar para construir un árbol filogenético utilizando algoritmos de agrupamiento como neighbor-joining , UPGMA , etc. Este método se puede ampliar mediante el recurso a algoritmos eficientes de coincidencia de patrones para incluir en el cálculo de los vectores de composición: (i) todos los k -meros para cualquier valor de k , (ii) todas las subcadenas de cualquier longitud hasta un valor k máximo establecido arbitrariamente , (iii) todas las subcadenas máximas, donde una subcadena es máxima si extenderla por cualquier carácter causaría una disminución en su recuento de ocurrencias. ^{[24] [25]}

Distribución del tiempo de retorno (RTD)

El método basado en RTD no calcula el recuento de k -meros en secuencias, en su lugar calcula el tiempo necesario para la reaparición de k -meros. El tiempo se refiere al número de residuos en la aparición sucesiva de k -mero particular. Por lo tanto, la aparición de cada k -mero en una secuencia se calcula en forma de RTD, que luego se resume utilizando dos parámetros estadísticos media (μ) y desviación estándar (σ). Por lo tanto, cada secuencia se representa en forma de vector numérico de tamaño 2⋅4 ^k que contiene μ y σ de 4 ^k RTD. La distancia por pares entre secuencias se calcula utilizando la medida de distancia euclidiana . La matriz de distancia así obtenida se puede utilizar para construir un árbol filogenético utilizando algoritmos de agrupamiento como neighbor-joining , UPGMA , etc. Un enfoque reciente, Pattern Extraction through Entropy Retrieval (PEER), proporciona una detección directa de la longitud de k-meros y resume el intervalo de aparición utilizando la entropía.

Representación del juego del caos de frecuencias (FCGR)

Los métodos FCGR han evolucionado a partir de la técnica de representación de juegos de caos (CGR), que proporciona una representación independiente de la escala para las secuencias genómicas. ^[26] Los CGR se pueden dividir mediante líneas de cuadrícula donde cada cuadrado de la cuadrícula denota la aparición de oligonucleótidos de una longitud específica en la secuencia. Esta representación de los CGR se denomina Representación de juegos de caos de frecuencia (FCGR). Esto conduce a la representación de cada secuencia en FCGR. La distancia por pares entre FCGR de secuencias se puede calcular utilizando la distancia de Pearson, la distancia de Hamming o la distancia euclidiana. ^[27]

Frecuencias de palabras espaciadas

Mientras que la mayoría de los algoritmos sin alineación comparan la composición de palabras de secuencias, Spaced Words utiliza un patrón de posiciones de cuidado e indiferencia. La ocurrencia de una palabra espaciada en una secuencia se define entonces por los caracteres en las posiciones de coincidencia solamente, mientras que los caracteres en las posiciones de indiferencia se ignoran. En lugar de comparar las frecuencias de palabras contiguas en las secuencias de entrada, este enfoque compara las frecuencias de las palabras espaciadas de acuerdo con el patrón predefinido. ^[23] Nótese que el patrón predefinido puede seleccionarse mediante el análisis de la varianza del número de coincidencias, ^[28] la probabilidad de la primera ocurrencia en varios modelos, ^[29] o el coeficiente de correlación de Pearson entre la frecuencia esperada de la palabra y la distancia de alineación real. ^[30]

Métodos basados ​​en la longitud de subcadenas comunes

Los métodos de esta categoría emplean la similitud y las diferencias de subcadenas en un par de secuencias. Estos algoritmos se utilizaron principalmente para el procesamiento de cadenas en informática . ^[31]

Subcadena común promedio (ACS)

En este enfoque, para un par elegido de secuencias (A y B de longitudes n y m respectivamente), se identifica la subcadena más larga que comienza en alguna posición en una secuencia (A) que coincide exactamente en la otra secuencia (B) en cualquier posición. De esta manera, se calculan las longitudes de las subcadenas más largas que comienzan en diferentes posiciones en la secuencia A y que tienen coincidencias exactas en algunas posiciones en la secuencia B. Todas estas longitudes se promedian para derivar una medida . Intuitivamente, cuanto mayor sea , más similares son las dos secuencias. Para tener en cuenta las diferencias en la longitud de las secuencias, se normaliza [es decir ]. Esto da la medida de similitud entre las secuencias. ${\displaystyle L(A,B)}$ ${\displaystyle L(A,B)}$ ${\displaystyle L(A,B)}$ ${\displaystyle L(A,B)/\log(m)}$

Para obtener una medida de distancia, se toma la medida inversa de similitud y se le resta un término de corrección para asegurar que sea cero. ${\displaystyle d(A,A)}$

${\displaystyle d(A,B)=\left[{\frac {\log m}{L(A,B)}}\right]-\left[{\frac {\log n}{L(A,A)}}\right].}$

Esta medida no es simétrica, por lo que hay que calcular , que da la medida ACS final entre las dos cadenas (A y B). ^[32] La búsqueda de subsecuencias/subcadenas se puede realizar de manera eficiente utilizando árboles de sufijos . ^{[33] [34] [35]} ${\displaystyle d(A,B)}$ ${\displaystyle d_{s}(A,B)=d_{s}(B,A)=(d(A,B)+d(B,A))/2}$

a-enfoque de subcadena común promedio de desajuste (kmacs)

Este enfoque es una generalización del enfoque ACS. Para definir la distancia entre dos secuencias de ADN o proteínas, kmacs estima para cada posición i de la primera secuencia la subcadena más larga que comienza en i y coincide con una subcadena de la segunda secuencia con hasta k desajustes. Define el promedio de estos valores como una medida de similitud entre las secuencias y lo convierte en una medida de distancia simétrica. Kmacs no calcula las k subcadenas de desajustes exactas, ya que esto sería computacionalmente demasiado costoso, pero aproxima dichas subcadenas. ^[36]

Distancias de mutación (Kr)

Este enfoque está estrechamente relacionado con el ACS, que calcula el número de sustituciones por sitio entre dos secuencias de ADN utilizando la subcadena ausente más corta (denominada shustring). ^[37]

Distribución de longitud de subcadenas comunes con k desajustes

Este enfoque utiliza el programa kmacs ^[36] para calcular las subcadenas comunes más largas con hasta k desajustes para un par de secuencias de ADN. La distancia filogenética entre las secuencias se puede estimar a partir de un máximo local en la distribución de longitud de las subcadenas comunes con k desajustes. ^[38]

Métodos basados ​​en el número de coincidencias de palabras (espaciadas)

${\displaystyle D_{2}^{S}}$y ${\displaystyle D_{2}^{*}}$

Estos enfoques son variantes de las estadísticas que cuentan el número de coincidencias de -meros entre dos secuencias. Mejoran las estadísticas simples al tener en cuenta la distribución de fondo de las secuencias comparadas. ^[39] ${\displaystyle D_{2}}$ ${\displaystyle k}$ ${\displaystyle D_{2}}$

MEZCLA

Este es un método extremadamente rápido que utiliza la estrategia de boceto inferior MinHash para estimar el índice Jaccard de los conjuntos múltiples de -meros de dos secuencias de entrada. Es decir, estima la relación de coincidencias de -meros con el número total de -meros de las secuencias. Esto se puede utilizar, a su vez, para estimar las distancias evolutivas entre las secuencias comparadas, medidas como el número de sustituciones por posición de secuencia desde que las secuencias evolucionaron a partir de su último ancestro común. ^[40] ${\displaystyle k}$ ${\displaystyle k}$ ${\displaystyle k}$

Árbol de ladera

Este enfoque calcula un valor de distancia entre dos secuencias de proteínas basándose en la disminución del número de coincidencias de -meros a medida que aumenta. ^[41] ${\displaystyle k}$ ${\displaystyle k}$

Pendiente-SpaM

Este método calcula el número de coincidencias de -meros o palabras espaciadas ( SpaM ) para diferentes valores de la longitud de palabra o el número de posiciones de coincidencia en el patrón subyacente, respectivamente. La pendiente de una función lineal afín que depende de se calcula para estimar la distancia de Jukes-Cantor entre las secuencias de entrada. ^[42] ${\displaystyle N_{k}}$ ${\displaystyle k}$ ${\displaystyle k}$ ${\displaystyle F}$ ${\displaystyle N_{k}}$

Esqueleto

Skmer calcula distancias entre especies a partir de lecturas de secuenciación no ensambladas. De manera similar a MASH , utiliza el índice Jaccard en los conjuntos de -meros de las secuencias de entrada. A diferencia de MASH , el programa sigue siendo preciso para una cobertura de secuenciación baja, por lo que se puede utilizar para el skimming del genoma . ^[43] ${\displaystyle k}$

Métodos basados ​​en microalineaciones

En sentido estricto, estos métodos no son libres de alineamiento . Utilizan microalineamientos simples sin espacios en blanco en los que se requiere que las secuencias coincidan en ciertas posiciones predefinidas. Las posiciones alineadas en las posiciones restantes de los microalineamientos en las que se permiten desajustes se utilizan luego para la inferencia filogenética.

Co-filólogo

Este método busca las denominadas estructuras , que se definen como pares de coincidencias de k -meros entre dos secuencias de ADN que están separadas por una posición en ambas secuencias. Las dos coincidencias de k -meros se denominan contexto y la posición entre ellas se denomina objeto . El cofilog define entonces la distancia entre dos secuencias, es decir, la fracción de dichas estructuras para las que los dos nucleótidos en el objeto son diferentes. El enfoque se puede aplicar a lecturas de secuenciación no ensambladas. ^[44]

y yo

andi estima distancias filogenéticas entre secuencias genómicas basándose en alineaciones locales sin espacios flanqueadas por coincidencias de palabras exactas máximas. Dichas coincidencias de palabras se pueden encontrar de manera eficiente utilizando matrices de sufijos. Las alineaciones sin espacios entre las coincidencias de palabras exactas se utilizan luego para estimar distancias filogenéticas entre secuencias genómicas. Las estimaciones de distancia resultantes son precisas hasta aproximadamente 0,6 sustituciones por posición. ^[45]

Coincidencias de palabras espaciadas filtradas (FSWM)

FSWM utiliza un patrón binario predefinido P que representa las llamadas posiciones de coincidencia y posiciones de no importa . Para un par de secuencias de ADN de entrada, busca coincidencias de palabras espaciadas con respecto a P , es decir, alineaciones locales sin espacios con nucleótidos coincidentes en las posiciones de coincidencia de P y posibles desajustes en las posiciones de no importa . Las coincidencias de palabras espaciadas de baja puntuación espurias se descartan, las distancias evolutivas entre las secuencias de entrada se estiman en función de los nucleótidos alineados entre sí en las posiciones de no importa de las coincidencias de palabras espaciadas homólogas restantes. ^[46] FSWM se ha adaptado para estimar distancias en función de lecturas NGS no ensambladas, esta versión del programa se llama Read-SpaM . ^[47]

Prot-SpaM

Prot-SpaM ( Proteome -based Spaced -word Matches ) es una implementación del algoritmo FSWM para secuencias de proteoma parciales o completas. ^[48]

Multi-spam

Multi-SpaM ( Multi ple Spa ced-word Matches ) es un enfoque para la reconstrucción de filogenia basada en el genoma que extiende la idea FSWM a la comparación de secuencias múltiples. ^[49] Dado un patrón binario P de posiciones coincidentes y posiciones no importantes , el programa busca bloques P , es decir, alineaciones cuádruples locales sin espacios con nucleótidos coincidentes en las posiciones coincidentes de P y posibles desajustes en las posiciones no importantes . Dichas alineaciones cuádruples se muestrean aleatoriamente de un conjunto de secuencias de genoma de entrada. Para cada bloque P , se calcula una topología de árbol sin raíz utilizando RAxML . ^[50] Luego se utiliza el programa Quartet MaxCut para calcular un superárbol a partir de estos árboles.

Métodos basados ​​en la teoría de la información

La teoría de la información ha proporcionado métodos exitosos para el análisis y comparación de secuencias sin alineamiento. Las aplicaciones existentes de la teoría de la información incluyen la caracterización global y local del ADN, ARN y proteínas, la estimación de la entropía del genoma para la clasificación de motivos y regiones. También es prometedora en el mapeo genético , el análisis de secuenciación de próxima generación y la metagenómica . ^[51]

Correlación base-base (BBC)

La correlación base-base (BBC) convierte la secuencia del genoma en un vector numérico único de 16 dimensiones utilizando la siguiente ecuación:

${\displaystyle T_{ij}(K)=\sum _{\ell =1}^{K}P_{ij}(\ell )\cdot \log _{2}\left({\frac {P_{ij}(\ell )}{P_{i}P_{j}}}\right)}$

El y denota las probabilidades de las bases i y j en el genoma. El indica la probabilidad de las bases i y j a una distancia ℓ en el genoma. El parámetro K indica la distancia máxima entre las bases i y j . La variación en los valores de 16 parámetros refleja la variación en el contenido y la longitud del genoma. ^{[52] [53] [54]} ${\displaystyle P_{i}}$ ${\displaystyle P_{j}}$ ${\displaystyle P_{ij}(\ell )}$

Correlación de información y correlación de información parcial (IC-PIC)

El método basado en IC-PIC (correlación de información y correlación de información parcial) emplea la propiedad de correlación de base de la secuencia de ADN. La IC y la PIC se calcularon utilizando las siguientes fórmulas:

${\displaystyle IC_{\ell }=-2\sum _{i}P_{i}\log _{2}P_{i}+\sum _{ij}P_{ij}(\ell )\log _{2}P_{ij}(\ell )}$

${\displaystyle PIC_{ij}(\ell )=(P_{ij}(\ell )-P_{i}P_{j}(\ell ))^{2}}$

El vector final se obtiene de la siguiente manera:

${\displaystyle V={IC_{\ell } \over PIC_{ij}(\ell )}{\text{ where }}\ell \in \left\{\ell _{0},\ell _{0}+1,\ldots ,\ell _{0}+n\right\},}$

que define el rango de distancia entre bases. ^[55]

La distancia por pares entre secuencias se calcula utilizando la medida de distancia euclidiana . La matriz de distancia así obtenida se puede utilizar para construir un árbol filogenético utilizando algoritmos de agrupamiento como neighbor-joining , UPGMA , etc.

Compresión

Los ejemplos son aproximaciones efectivas a la complejidad de Kolmogorov , por ejemplo la complejidad de Lempel-Ziv . En general, los métodos basados ​​en compresión utilizan la información mutua entre las secuencias. Esto se expresa en la complejidad de Kolmogorov condicional , es decir, la longitud del programa autodelimitante más corto requerido para generar una cadena dado el conocimiento previo de la otra cadena. Esta medida tiene una relación con la medición de k -palabras en una secuencia, ya que se pueden usar fácilmente para generar la secuencia. A veces es un método computacionalmente intensivo. La base teórica para el enfoque de la complejidad de Kolmogorov fue establecida por Bennett, Gacs, Li, Vitanyi y Zurek (1998) al proponer la distancia de información . ^[56] La complejidad de Kolmogorov al ser incalculable se aproximó mediante algoritmos de compresión. Cuanto mejor comprimen, mejores son. Li, Badger, Chen, Kwong, Kearney y Zhang (2001) utilizaron una forma no óptima pero normalizada de este enfoque, ^[57] y la forma normalizada óptima de Li, Chen, Li, Ma y Vitanyi (2003) apareció en ^[58] y de manera más extensa y probada por Cilibrasi y Vitanyi (2005) en. ^[59] Otu y Sayood (2003) utilizaron el método de complejidad Lempel-Ziv para construir cinco medidas de distancia diferentes para la construcción de árboles filogenéticos . ^[60]

Compresión de modelado de contexto

En el contexto de la complejidad del modelado, las predicciones del siguiente símbolo de uno o más modelos estadísticos se combinan o compiten para producir una predicción basada en eventos registrados en el pasado. El contenido de información algorítmica derivada de cada predicción de símbolo se puede utilizar para calcular perfiles de información algorítmica con un tiempo proporcional a la longitud de la secuencia. El proceso se ha aplicado al análisis de secuencias de ADN. ^[61]

Métodos basados ​​en representación gráfica

Mapas iterados

El uso de mapas iterados para el análisis de secuencias fue introducido por primera vez por HJ Jefferey en 1990 ^[26] cuando propuso aplicar el Juego del Caos para mapear secuencias genómicas en un cuadrado unitario. Ese informe acuñó el procedimiento como Representación del Juego del Caos (CGR). Sin embargo, solo 3 años después este enfoque fue descartado por primera vez como una proyección de una tabla de transición de Markov por N. Goldman. ^[62] Esta objeción fue rechazada a fines de esa década cuando se descubrió que el caso era el opuesto: que CGR mapea biyectivamente la transición de Markov en una representación fractal sin orden (sin grado). ^[63] La comprensión de que los mapas iterados proporcionan un mapa biyectivo entre el espacio simbólico y el espacio numérico condujo a la identificación de una variedad de enfoques sin alineamiento para la comparación y caracterización de secuencias. Estos desarrollos fueron revisados ​​a fines de 2013 por JS Almeida en ^[64] . Varias aplicaciones web como https://github.com/usm/usm.github.com/wiki, ^[65] están disponibles para demostrar cómo codificar y comparar secuencias simbólicas arbitrarias de una manera que aproveche al máximo la distribución moderna de MapReduce desarrollada para la computación en la nube.

Comparación de métodos basados ​​en alineación y sin alineación

Aplicaciones de los métodos sin alineación

• Reordenamientos genómicos ^{[67] [68]}
• Filogenética molecular ^{[9] [14] [69]}
• Metagenómica ^{[70] [71] [72] [73] [74]}
• Análisis de datos de secuencias de próxima generación ^{[70] [30]}
• Epigenómica ^[75]
• Codificación de barras de especies ^[76]
• Genética de poblaciones ^[11]
• Transferencia horizontal de genes ^[8]
• Sero/genotipificación de virus ^{[21] [77] [78]}
• Predicción de alergenicidad ^[79]
• Descubrimiento de SNP ^[80]
• Detección de recombinación ^[81]
• Clasificación viral ^[82]
• Identificación taxonómica de arqueas ^[83]
• Identificación de regiones de baja complejidad ^[84]

Lista de servidores web/software para métodos sin alineación

Véase también

• Análisis de secuencias
• Alineación de secuencias múltiples
• Filogenómica
• Bioinformática
• Metagenómica
• Secuenciación de próxima generación
• Genética de poblaciones
• SNP
• Programa de detección de recombinación
• Exploración del genoma

Referencias

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