La acetilcolina ( ACh ) es un compuesto orgánico que funciona en el cerebro y el cuerpo de muchos tipos de animales (incluidos los humanos) como neurotransmisor . [1] Su nombre se deriva de su estructura química: es un éster de ácido acético y colina . [2] Las partes del cuerpo que utilizan o se ven afectadas por la acetilcolina se denominan colinérgicas .
La acetilcolina es el neurotransmisor utilizado en la unión neuromuscular ; en otras palabras, es la sustancia química que liberan las neuronas motoras del sistema nervioso para activar los músculos. Esta propiedad hace que los fármacos que afectan a los sistemas colinérgicos puedan tener efectos muy peligrosos que van desde parálisis hasta convulsiones. La acetilcolina también es un neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo , como transmisor interno del sistema nervioso simpático y como producto final liberado por el sistema nervioso parasimpático . [1] La acetilcolina es el neurotransmisor principal del sistema nervioso parasimpático. [2] [3]
En el cerebro, la acetilcolina funciona como neurotransmisor y como neuromodulador . El cerebro contiene varias áreas colinérgicas, cada una con funciones distintas; como jugar un papel importante en la excitación , la atención , la memoria y la motivación . [4]
La acetilcolina también se ha encontrado en células de origen no neuronal, así como en microbios. Recientemente, las enzimas relacionadas con su síntesis, degradación y absorción celular se remontan a los orígenes tempranos de los eucariotas unicelulares. [5] El patógeno protista Acanthamoeba spp. han mostrado evidencia de la presencia de ACh, que proporciona señales de crecimiento y proliferación a través de un homólogo del receptor muscarínico M1 ubicado en la membrana. [6]
En parte debido a su función de activación muscular, pero también a sus funciones en el sistema nervioso autónomo y el cerebro, muchos fármacos importantes ejercen sus efectos alterando la transmisión colinérgica. Numerosos venenos y toxinas producidos por plantas, animales y bacterias, así como agentes nerviosos químicos como el sarín , causan daño al inactivar o hiperactivar los músculos a través de su influencia en la unión neuromuscular. Los medicamentos que actúan sobre los receptores muscarínicos de acetilcolina , como la atropina , pueden ser venenosos en grandes cantidades, pero en dosis más pequeñas se usan comúnmente para tratar ciertas afecciones cardíacas y problemas oculares. [ cita necesaria ] La escopolamina o difenhidramina , que también actúa principalmente sobre los receptores muscarínicos de forma inhibidora en el cerebro (especialmente el receptor M 1 ) puede causar delirio , alucinaciones y amnesia a través del antagonismo de los receptores en estos sitios. Hasta 2016, solo el subtipo de receptor M 1 ha sido implicado en el delirio anticolinérgico. [7] Las cualidades adictivas de la nicotina se derivan de sus efectos sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina en el cerebro.
La acetilcolina es una molécula de colina que ha sido acetilada en el átomo de oxígeno . Debido al grupo amonio cargado , la acetilcolina no atraviesa las membranas lipídicas. Debido a esto, cuando la molécula se introduce externamente permanece en el espacio extracelular y actualmente se considera que la molécula no atraviesa la barrera hematoencefálica.
La acetilcolina se sintetiza en determinadas neuronas mediante la enzima colina acetiltransferasa a partir de los compuestos colina y acetil-CoA . Las neuronas colinérgicas son capaces de producir ACh. Un ejemplo de área colinérgica central es el núcleo basal de Meynert en el prosencéfalo basal. [8] [9] La enzima acetilcolinesterasa convierte la acetilcolina en los metabolitos inactivos colina y acetato . Esta enzima es abundante en la hendidura sináptica y su papel en la eliminación rápida de la acetilcolina libre de la sinapsis es esencial para el funcionamiento muscular adecuado. Ciertas neurotoxinas actúan inhibiendo la acetilcolinesterasa, lo que provoca un exceso de acetilcolina en la unión neuromuscular , lo que provoca la parálisis de los músculos necesarios para respirar y detener los latidos del corazón.
La acetilcolina funciona tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el sistema nervioso periférico (SNP). En el SNC, las proyecciones colinérgicas desde el prosencéfalo basal hasta la corteza cerebral y el hipocampo apoyan las funciones cognitivas de esas áreas objetivo. En el SNP, la acetilcolina activa los músculos y es un neurotransmisor importante en el sistema nervioso autónomo. [10] [2]
Como muchas otras sustancias biológicamente activas, la acetilcolina ejerce sus efectos uniéndose y activando receptores ubicados en la superficie de las células. Hay dos clases principales de receptores de acetilcolina, nicotínicos y muscarínicos . Deben su nombre a sustancias químicas que pueden activar selectivamente cada tipo de receptor sin activar el otro: la muscarina es un compuesto que se encuentra en el hongo Amanita muscaria ; La nicotina se encuentra en el tabaco.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos activados por ligando permeables a los iones de sodio , potasio y calcio . En otras palabras, son canales iónicos incrustados en las membranas celulares, capaces de pasar de un estado cerrado a uno abierto cuando la acetilcolina se une a ellos; en estado abierto dejan pasar los iones. Los receptores nicotínicos vienen en dos tipos principales, conocidos como de tipo muscular y de tipo neuronal. El tipo muscular puede bloquearse selectivamente con curare , el tipo neuronal con hexametonio . La ubicación principal de los receptores de tipo muscular es en las células musculares, como se describe con más detalle a continuación. Los receptores de tipo neuronal se encuentran en los ganglios autónomos (tanto simpáticos como parasimpáticos) y en el sistema nervioso central.
Los receptores muscarínicos de acetilcolina tienen un mecanismo más complejo y afectan a las células diana durante un período de tiempo más largo. En los mamíferos, se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M1 a M5. Todos ellos funcionan como receptores acoplados a proteína G , lo que significa que ejercen sus efectos a través de un sistema de segundo mensajero . Los subtipos M1, M3 y M5 están acoplados a G q ; aumentan los niveles intracelulares de IP 3 y calcio activando la fosfolipasa C. Su efecto sobre las células diana suele ser excitador. Los subtipos M2 y M4 están acoplados con G i /G o ; Disminuyen los niveles intracelulares de AMPc al inhibir la adenilato ciclasa . Su efecto sobre las células diana suele ser inhibidor. Los receptores muscarínicos de acetilcolina se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico del corazón, los pulmones, el tracto gastrointestinal superior y las glándulas sudoríparas.
La acetilcolina es la sustancia que utiliza el sistema nervioso para activar los músculos esqueléticos , una especie de músculo estriado. Estos son los músculos utilizados para todo tipo de movimientos voluntarios, a diferencia del tejido muscular liso , que participa en una variedad de actividades involuntarias como el movimiento de los alimentos a través del tracto gastrointestinal y la constricción de los vasos sanguíneos. Los músculos esqueléticos están controlados directamente por neuronas motoras ubicadas en la médula espinal o, en algunos casos, en el tronco del encéfalo . Estas neuronas motoras envían sus axones a través de nervios motores , de los cuales emergen para conectarse a las fibras musculares en un tipo especial de sinapsis llamada unión neuromuscular .
Cuando una neurona motora genera un potencial de acción , viaja rápidamente a lo largo del nervio hasta llegar a la unión neuromuscular, donde inicia un proceso electroquímico que provoca la liberación de acetilcolina en el espacio entre la terminal presináptica y la fibra muscular. Luego, las moléculas de acetilcolina se unen a los receptores de los canales iónicos nicotínicos en la membrana de las células musculares, lo que hace que los canales iónicos se abran. Luego, los iones de sodio fluyen hacia la célula muscular, iniciando una secuencia de pasos que finalmente producen la contracción muscular .
Factores que disminuyen la liberación de acetilcolina (y por lo tanto afectan los canales de calcio tipo P ): [11]
Los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina, diltiazem) no afectan los canales P. Estos medicamentos afectan los canales de calcio tipo L.
El sistema nervioso autónomo controla una amplia gama de funciones corporales involuntarias e inconscientes. Sus principales ramas son el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso parasimpático . En términos generales, la función del sistema nervioso simpático es movilizar el cuerpo para la acción; la frase que a menudo se invoca para describirlo es lucha o huida . La función del sistema nervioso parasimpático es poner el cuerpo en un estado propicio para el descanso, la regeneración, la digestión y la reproducción; la frase que a menudo se invoca para describirlo es "descansar y digerir" o "alimentar y reproducirse". Ambos sistemas antes mencionados utilizan acetilcolina, pero de diferentes maneras.
A nivel esquemático, los sistemas nerviosos simpático y parasimpático están organizados esencialmente de la misma manera: las neuronas preganglionares del sistema nervioso central envían proyecciones a neuronas ubicadas en los ganglios autónomos, que envían proyecciones de salida a prácticamente todos los tejidos del cuerpo. En ambas ramas, las conexiones internas, las proyecciones desde el sistema nervioso central a los ganglios autónomos, utilizan la acetilcolina como neurotransmisor para inervar (o excitar) las neuronas de los ganglios. En el sistema nervioso parasimpático las conexiones de salida, las proyecciones de las neuronas ganglionares a tejidos que no pertenecen al sistema nervioso, también liberan acetilcolina pero actúan sobre los receptores muscarínicos. En el sistema nervioso simpático las conexiones de salida liberan principalmente noradrenalina , aunque en algunos puntos se libera acetilcolina, como en la inervación sudomotora de las glándulas sudoríparas.
La acetilcolina en el suero ejerce un efecto directo sobre el tono vascular al unirse a los receptores muscarínicos presentes en el endotelio vascular . Estas células responden aumentando la producción de óxido nítrico , que indica al músculo liso circundante que se relaje, lo que provoca vasodilatación . [12]
En el sistema nervioso central, la ACh tiene diversos efectos sobre la plasticidad, la excitación y la recompensa . La ACh tiene un papel importante en la mejora del estado de alerta cuando nos despertamos, [13] en el mantenimiento de la atención [14] y en el aprendizaje y la memoria. [15]
Se ha demostrado que el daño al sistema colinérgico (que produce acetilcolina) en el cerebro está asociado con los déficits de memoria asociados con la enfermedad de Alzheimer . [16] También se ha demostrado que la ACh promueve el sueño REM . [17]
En el tronco del encéfalo, la acetilcolina se origina en el núcleo pedunculopontino y el núcleo tegmental laterodorsal, conocidos colectivamente como área del tegmento mesopontino o complejo pontomesencefalotegmental. [18] [19] En el prosencéfalo basal, se origina en el núcleo basal de Meynert y el núcleo septal medial :
Además, la ACh actúa como un importante transmisor interno en el cuerpo estriado , que forma parte de los ganglios basales . Es liberado por interneuronas colinérgicas . En humanos, primates no humanos y roedores, estas interneuronas responden a estímulos ambientales destacados con respuestas que están temporalmente alineadas con las respuestas de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra . [20] [21]
La acetilcolina ha sido implicada en el aprendizaje y la memoria de varias maneras. El fármaco anticolinérgico escopolamina perjudica la adquisición de nueva información en humanos [22] y animales. [15] En los animales, la interrupción del suministro de acetilcolina al neocórtex perjudica el aprendizaje de tareas de discriminación simples, comparables a la adquisición de información factual [23] y la interrupción del suministro de acetilcolina al hipocampo y áreas corticales adyacentes produce olvidos. comparable a la amnesia anterógrada en humanos. [24]
La enfermedad miastenia gravis , caracterizada por debilidad muscular y fatiga, ocurre cuando el cuerpo produce de manera inapropiada anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina y, por lo tanto, inhibe la transmisión adecuada de la señal de acetilcolina. Con el tiempo, la placa terminal del motor se destruye. Los fármacos que inhiben competitivamente la acetilcolinesterasa (p. ej., neostigmina, fisostigmina o principalmente piridostigmina) son eficaces para tratar los síntomas de este trastorno. Permiten que la acetilcolina liberada endógenamente tenga más tiempo para interactuar con su receptor respectivo antes de ser inactivada por la acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica (el espacio entre el nervio y el músculo).
Bloquear, dificultar o imitar la acción de la acetilcolina tiene muchos usos en medicina. Los fármacos que actúan sobre el sistema de acetilcolina son agonistas de los receptores, que estimulan el sistema, o antagonistas, que lo inhiben. Los agonistas y antagonistas del receptor de acetilcolina pueden tener un efecto directamente sobre los receptores o ejercer sus efectos indirectamente, por ejemplo, afectando a la enzima acetilcolinesterasa , que degrada el ligando del receptor. Los agonistas aumentan el nivel de activación del receptor; los antagonistas lo reducen.
La acetilcolina en sí misma no tiene valor terapéutico como fármaco para administración intravenosa debido a su acción multifacética (no selectiva) y su rápida inactivación por la colinesterasa. Sin embargo, se utiliza en forma de colirio para provocar la constricción de la pupila durante la cirugía de cataratas, lo que facilita una rápida recuperación postoperatoria.
La nicotina se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina y los activa , imitando el efecto de la acetilcolina en estos receptores. La ACh abre un canal de Na + al unirse para que el Na + fluya hacia el interior de la célula. Esto provoca una despolarización y da como resultado un potencial postsináptico excitador. Por tanto, la ACh es excitadora del músculo esquelético; la respuesta eléctrica es rápida y de corta duración. Los curares son venenos para flechas que actúan sobre los receptores nicotínicos y se han utilizado para desarrollar terapias clínicamente útiles.
Los receptores muscarínicos forman complejos de receptores acoplados a proteína G en las membranas celulares de las neuronas y otras células. La atropina es un antagonista competitivo no selectivo de la acetilcolina en los receptores muscarínicos.
Muchos agonistas del receptor de ACh actúan indirectamente inhibiendo la enzima acetilcolinesterasa . La acumulación resultante de acetilcolina provoca una estimulación continua de los músculos, las glándulas y el sistema nervioso central, lo que puede provocar convulsiones mortales si la dosis es alta.
Son ejemplos de inhibidores enzimáticos , y aumentan la acción de la acetilcolina retrasando su degradación; algunos se han utilizado como agentes nerviosos ( gas nervioso sarín y VX ) o pesticidas ( organofosforados y carbamatos ). Muchas toxinas y venenos producidos por plantas y animales también contienen inhibidores de la colinesterasa. En uso clínico se administran en dosis bajas [ ¿por qué? ] para revertir la acción de los relajantes musculares , para tratar la miastenia gravis y para tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer ( rivastigmina , que aumenta la actividad colinérgica en el cerebro).
Los compuestos mercuriales orgánicos , como el metilmercurio , tienen una alta afinidad por los grupos sulfhidrilo , lo que provoca una disfunción de la enzima colina acetiltransferasa. Esta inhibición puede provocar una deficiencia de acetilcolina y tener consecuencias sobre la función motora.
La toxina botulínica (Botox) actúa suprimiendo la liberación de acetilcolina, mientras que el veneno de la araña viuda negra ( alfa-latrotoxina ) tiene el efecto contrario. La inhibición de la ACh causa parálisis . Cuando es picado por una araña viuda negra , uno experimenta el desperdicio de suministros de ACh y los músculos comienzan a contraerse. Cuando el suministro se agota, se produce la parálisis .
La acetilcolina es utilizada por organismos en todos los ámbitos de la vida para diversos fines. Se cree que la colina , un precursor de la acetilcolina, fue utilizada por organismos unicelulares hace miles de millones de años [ cita necesaria ] para sintetizar fosfolípidos de las membranas celulares. [25] Siguiendo la evolución de los transportadores de colina, la abundancia de colina intracelular allanó el camino para que la colina se incorporara a otras vías sintéticas, incluida la producción de acetilcolina. La acetilcolina es utilizada por bacterias, hongos y una variedad de otros animales. Muchos de los usos de la acetilcolina se basan en su acción sobre los canales iónicos a través de GPCR, como las proteínas de membrana.
Los dos tipos principales de receptores de acetilcolina, los receptores muscarínicos y nicotínicos, han evolucionado de manera convergente para responder a la acetilcolina. Esto significa que, en lugar de haber evolucionado a partir de un homólogo común, estos receptores evolucionaron a partir de familias de receptores separadas. Se estima que la familia de receptores nicotínicos se remonta a más de 2.500 millones de años. [25] Asimismo, se cree que los receptores muscarínicos se separaron de otros GPCR hace al menos 500 millones de años. Ambos grupos de receptores han desarrollado numerosos subtipos con afinidades de ligando y mecanismos de señalización únicos. La diversidad de tipos de receptores permite que la acetilcolina cree respuestas variables dependiendo de qué tipos de receptores se activan y permite que la acetilcolina regule dinámicamente los procesos fisiológicos. Los receptores de ACh están relacionados con los receptores 5-HT3 ( serotonina ), GABA y glicina , tanto en secuencia como en estructura, lo que sugiere fuertemente que tienen un origen evolutivo común. [26]
En 1867, Adolf von Baeyer resolvió las estructuras de la colina y la acetilcolina y las sintetizó, refiriéndose a esta última como " acetilneurina " en el estudio. [27] [28] La colina es un precursor de la acetilcolina. Por eso Frederick Walker Mott y William Dobinson Halliburton observaron en 1899 que las inyecciones de colina disminuían la presión arterial de los animales. [29] [28] Se observó por primera vez que la acetilcolina era biológicamente activa en 1906, cuando Reid Hunt (1870-1948) y René de M. Taveau descubrieron que disminuía la presión arterial en dosis excepcionalmente pequeñas. [30] [28] [31]
En 1914, Arthur J. Ewins fue el primero en extraer acetilcolina de la naturaleza. Lo identificó como el contaminante que disminuye la presión arterial procedente de algunos extractos de cornezuelo de centeno de Claviceps purpurea , a petición de Henry Hallett Dale . [28] Más tarde, en 1914, Dale describió los efectos de la acetilcolina en varios tipos de sinapsis periféricas y también observó que reducía la presión arterial de los gatos mediante inyecciones subcutáneas incluso en dosis de un nanogramo . [32] [28]
El concepto de neurotransmisores fue desconocido hasta 1921, cuando Otto Loewi observó que el nervio vago secretaba una sustancia que inhibía el músculo cardíaco mientras trabajaba como profesor en la Universidad de Graz . Lo llamó vagusstoff ("sustancia vaga"), observó que era un análogo estructural de la colina y sospechó que se trataba de acetilcolina. [33] [34] En 1926, Loewi y E. Navratil dedujeron que el compuesto probablemente era acetilcolina, ya que el vagusstoff y la acetilcolina sintética perdían su actividad de manera similar cuando entraban en contacto con lisados de tejido que contenían enzimas que degradan la acetilcolina (ahora conocidas por ser colinesterasas ). [35] [36] Esta conclusión fue ampliamente aceptada. Estudios posteriores confirmaron la función de la acetilcolina como neurotransmisor . [34]
En 1936, HH Dale y O. Loewi compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus estudios sobre la acetilcolina y los impulsos nerviosos. [28]
El delirio solo se asocia con el antagonismo de los receptores M1 postsinápticos y hasta la fecha no se han implicado otros subtipos de receptores.
