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CYP1A1

El citocromo P450, familia 1, subfamilia A, polipéptido 1 es una proteína [5] que en los humanos está codificada por el gen CYP1A1 . [6] La proteína es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . [7]

Función

Metabolismo de xenobióticos y fármacos

El CYP1A1 está involucrado en el metabolismo de xenobióticos y fármacos de fase I (uno de sus sustratos es la teofilina ). Es inhibido por la hesperetina (un flavonoide que se encuentra en la lima y la naranja dulce), [8] fluoroquinolonas y macrólidos e inducido por hidrocarburos aromáticos . [9]

La CYP1A1 también se conoce como AHH (hidroxilasa de arilo hidrocarburo). Interviene en la activación metabólica de hidrocarburos aromáticos ( hidrocarburos aromáticos policíclicos , HAP), por ejemplo, el benzo[a]pireno (BaP), transformándolo en un epóxido . En esta reacción, la oxidación del benzo[a]pireno es catalizada por la CYP1A1 para formar BaP-7,8-epóxido, que puede ser oxidado posteriormente por la epóxido hidrolasa (EH) para formar BaP-7,8-dihidrodiol. Por último, la CYP1A1 cataliza este intermediario para formar BaP-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido , que es un carcinógeno . [9]

Sin embargo, un experimento in vivo con ratones deficientes en genes ha descubierto que la hidroxilación del benzo[a]pireno por CYP1A1 puede tener un efecto protector general sobre el ADN, en lugar de contribuir a modificaciones del ADN potencialmente cancerígenas. Este efecto probablemente se deba al hecho de que CYP1A1 es muy activo en la mucosa intestinal y, por lo tanto, inhibe la infiltración del carcinógeno benzo[a]pireno ingerido en la circulación sistémica. [10]

El metabolismo de CYP1A1 de diversos agentes extraños a carcinógenos se ha visto implicado en la formación de varios tipos de cáncer humano. [11] [12]

Metabolismo de agentes endógenos

CYP1A1 también metaboliza los ácidos grasos poliinsaturados en moléculas de señalización que tienen actividades tanto fisiológicas como patológicas. CYP1A1 tiene actividad monoxigenasa ya que metaboliza el ácido araquidónico a ácido 19-hidroxieicosatetraenoico (19-HETE) (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ) pero también tiene actividad epoxigenasa ya que metaboliza el ácido docosahexaenoico a epóxidos , principalmente ácido 19R , 20S - epoxidocosapentaenoico y los isómeros del ácido 19S , 20R - epoxidocosapentaenoico (denominados 19,20-EDP) y de manera similar metaboliza el ácido eicosapentaenoico a epóxidos, principalmente ácido 17R , 18S - eicosatetraenoico y los isómeros del ácido 17S , 18R - eicosatetraenoico (denominados 17,18-EEQ). [13] También se ha demostrado la síntesis de 12( S )-HETE por CYP1A1. [14] 19-HETE es un inhibidor de 20-HETE, una molécula de señalización ampliamente activa, por ejemplo, contrae arteriolas , eleva la presión arterial, promueve respuestas inflamatorias y estimula el crecimiento de varios tipos de células tumorales; sin embargo, no se ha demostrado la capacidad in vivo y la importancia de 19-HETE para inhibir 20-HETE .

Los metabolitos EDP ( ácido epoxidocosapentaenoico ) y EEQ ( ácido epoxieicosatetraenoico ) tienen una amplia gama de actividades. En varios modelos animales y estudios in vitro en tejidos animales y humanos, disminuyen la hipertensión y la percepción del dolor; suprimen la inflamación; inhiben la angiogénesis , la migración de células endoteliales y la proliferación de células endoteliales; e inhiben el crecimiento y la metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humano. [15] [16] [17] [18] Se sugiere que los metabolitos EDP y EEQ funcionan en humanos como lo hacen en modelos animales y que, como productos de los ácidos grasos omega-3 , ácido docosahexaenoico y ácido eicosapentaenoico, los metabolitos EDP y EEQ contribuyen a muchos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 dietéticos. [15] [18] [19] Los metabolitos de EDP y EEQ tienen una vida corta, siendo inactivados en segundos o minutos de su formación por las epóxido hidrolasas , particularmente la epóxido hidrolasa soluble , y por lo tanto actúan localmente. CYP1A1 es una de las principales enzimas del citocromo P450 extrahepático; no se considera que contribuya de manera importante a la formación de los epóxidos citados [18] pero podría actuar localmente en ciertos tejidos como el intestino y en ciertos cánceres para hacerlo.

Regulación

La expresión del gen CYP1A1, junto con la de los genes CYP1A2 / 1B1 , está regulada por un factor de transcripción heterodimérico que consiste en el receptor de hidrocarburos arílicos , un factor de transcripción activado por ligando y el translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos . [20] En el intestino, pero no en el hígado, la expresión de CYP1A1 depende además del receptor tipo TOLL 2 ( TLR2 ), [21] que reconoce estructuras de superficie bacterianas como el ácido lipoteicoico . Además, se ha demostrado que el supresor tumoral p53 afecta la expresión de CYP1A1 modulando así la activación metabólica de varios carcinógenos ambientales como los HAP. [22]

Polimorfismos

Se han identificado varios polimorfismos en CYP1A1, algunos de los cuales conducen a una actividad de AHH más inducible. Los polimorfismos de CYP1A1 incluyen: [23] [24] [25] [26]

Las formas altamente inducibles de CYP1A1 están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en fumadores. (Referencia = Kellerman et al. , New Eng J Med 1973:289;934-937) Los fumadores leves con el genotipo susceptible CYP1A1 tienen un riesgo siete veces mayor de desarrollar cáncer de pulmón en comparación con los fumadores leves con el genotipo normal.

Referencias

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Lectura adicional