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Interleucina 6

La interleucina 6 ( IL-6 ) es una interleucina que actúa como citocina proinflamatoria y como miocina antiinflamatoria . En humanos, está codificado por el gen IL6 . [5]

Además, los osteoblastos secretan IL-6 para estimular la formación de osteoclastos . Las células del músculo liso en la túnica media de muchos vasos sanguíneos también producen IL-6 como citocina proinflamatoria . El papel de la IL-6 como mioquina antiinflamatoria está mediado por sus efectos inhibidores sobre el TNF-alfa y la IL-1 y su activación de IL-1ra e IL-10 .

Existe alguna evidencia preliminar de que la IL-6 puede usarse como marcador inflamatorio para la infección grave por COVID-19 con mal pronóstico, en el contexto de la pandemia de coronavirus más amplia . [6]

Función

Sistema inmunitario

La IL-6 es secretada por macrófagos en respuesta a moléculas microbianas específicas, denominadas patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ). Estos PAMP se unen a un grupo importante de moléculas de detección del sistema inmunológico innato , llamados receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluidos los receptores tipo Toll ( TLR ). Estos están presentes en la superficie celular y en los compartimentos intracelulares e inducen cascadas de señalización intracelular que dan lugar a la producción de citocinas inflamatorias. La IL-6 es un importante mediador de la fiebre y de la respuesta de fase aguda .

La IL-6 es responsable de estimular la síntesis de proteínas de fase aguda, así como la producción de neutrófilos en la médula ósea. Apoya el crecimiento de las células B y es antagonista de las células T reguladoras .

Metabólico

Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica [7] e iniciar la síntesis de PGE 2 en el hipotálamo , cambiando así el punto de ajuste de la temperatura corporal. En el tejido muscular y adiposo, la IL-6 estimula la movilización de energía que conduce a un aumento de la temperatura corporal. A 4  °C, tanto el consumo de oxígeno como la temperatura central fueron menores en IL-6-/- en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere una menor termogénesis inducida por el frío en los ratones IL-6-/-. [8]

En ausencia de inflamación, entre el 10 y el 35% de la IL-6 circulante puede proceder del tejido adiposo. [9] La IL-6 es producida por los adipocitos y se cree que es una de las razones por las que las personas obesas tienen niveles endógenos más altos de PCR . [10] La IL-6 puede ejercer una supresión tónica de la grasa corporal en ratones maduros, dado que la desactivación del gen IL-6 causa obesidad de inicio en la madurez. [11] [12] [13] Además, la IL-6 puede suprimir la masa grasa corporal a través de efectos a nivel del SNC. [11] El efecto antiobesidad de la IL-6 en roedores se ejerce a nivel del cerebro, presumiblemente el hipotálamo y el rombencéfalo. [14] [15] [16] Por otro lado, la transseñalización central mejorada de IL-6 puede mejorar la homeostasis energética y de la glucosa en la obesidad [17] La ​​transseñalización implica que una forma soluble de IL-6R (sIL-6R) que comprende la porción extracelular del receptor puede unirse a IL-6 con una afinidad similar a la del IL-6R unido a la membrana. El complejo de IL-6 y sIL-6R puede unirse a gp130 en células que no expresan IL-6R y que no responden a IL-6. [17]

Los estudios en animales de experimentación indican que la IL-6 en el SNC media en parte la supresión de la ingesta de alimentos y el peso corporal ejercida por la estimulación del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) . [18]

Fuera del SNC, parece que la IL-6 estimula la producción de GLP-1 en el páncreas endocrino y el intestino. [19] La amilina es otra sustancia que puede reducir el peso corporal y que puede interactuar con la IL-6. La producción de IL-6 inducida por amilina en el hipotálamo ventromedial (VMH) es un posible mecanismo por el cual el tratamiento con amilina podría interactuar con la señalización de leptina de VMH para aumentar su efecto sobre la pérdida de peso. [20]

Se supone que la interleucina 6 en el hígado activa la expresión del homólogo del gen de la longevidad humano mINDY mediante la unión a su receptor de IL-6, que se asocia con la activación del factor de transcripción STAT3 (que se une al sitio de unión en el promotor mIndy ) y, por tanto, aumento de la absorción de citrato y de la lipogénesis hepática. [21] [22]

Sistema nervioso central

Se ha demostrado que la IL-6 administrada por vía intranasal mejora la consolidación de recuerdos emocionales asociada al sueño. [23]

Hay indicios de interacciones entre GLP-1 e IL-6 en varias partes del cerebro. Un ejemplo son los núcleos parabraquiales de la protuberancia , donde el GLP-1 aumenta los niveles de IL-6 [24] [25] y donde la IL-6 ejerce un marcado efecto antiobesidad. [26]

Papel como miocina

La IL-6 también se considera una miocina , una citocina producida a partir del músculo, que se eleva en respuesta a la contracción muscular. [27] Se eleva significativamente con el ejercicio y precede a la aparición de otras citoquinas en la circulación. Durante el ejercicio, se cree que actúa de manera similar a una hormona para movilizar sustratos extracelulares y/o aumentar la entrega de sustratos. [28]

Al igual que en los humanos, parece haber un aumento en la expresión de IL-6 en los músculos activos y en la concentración plasmática de IL-6 durante el ejercicio en roedores. [29] [30] Los estudios en ratones con desactivación del gen IL-6 indican que la falta de IL-6 en ratones afecta la función del ejercicio. [9]

Se ha demostrado que la reducción de la obesidad abdominal mediante el ejercicio en adultos humanos puede revertirse mediante el anticuerpo bloqueador del receptor de IL-6 tocilizumab . Junto con los hallazgos de que la IL-6 previene la obesidad, estimula la lipólisis y se libera del músculo esquelético durante el ejercicio, el hallazgo de tocilizumab indica que la IL-6 es necesaria para que el ejercicio reduzca la masa de tejido adiposo visceral. [31] El hueso puede ser otro órgano afectado por la IL-6 inducida por el ejercicio, dado que se ha informado que la interleucina 6 derivada del músculo aumenta la capacidad de ejercicio mediante la señalización en los osteoblastos. [32]

La IL-6 tiene amplias funciones antiinflamatorias en su papel como miocina . La IL-6 fue la primera mioquina que se secretó en el torrente sanguíneo en respuesta a las contracciones musculares. [33] El ejercicio aeróbico provoca una respuesta sistémica de citocinas, que incluyen, por ejemplo, IL-6, antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) e IL-10. La IL-6 fue descubierta casualmente como una mioquina debido a la observación de que aumentaba de manera exponencial proporcional a la duración del ejercicio y la cantidad de masa muscular involucrada en el ejercicio. Se ha demostrado consistentemente que la concentración plasmática de IL-6 aumenta durante el ejercicio muscular. A este aumento le sigue la aparición de IL-1ra y de la citocina antiinflamatoria IL-10. En general, la respuesta de las citoquinas al ejercicio y a la sepsis difiere con respecto al TNF-α. Por lo tanto, la respuesta de las citocinas al ejercicio no está precedida por un aumento del TNF-α en plasma. Después del ejercicio, la concentración plasmática basal de IL-6 puede aumentar hasta 100 veces, pero los aumentos menos dramáticos son más frecuentes. El aumento de IL-6 plasmática inducido por el ejercicio ocurre de manera exponencial y el nivel máximo de IL-6 se alcanza al final del ejercicio o poco después. Es la combinación de modo, intensidad y duración del ejercicio lo que determina la magnitud del aumento de IL-6 plasmática inducido por el ejercicio. [34]

La IL-6 se había clasificado previamente como una citocina proinflamatoria. Por lo tanto, primero se pensó que la respuesta de IL-6 inducida por el ejercicio estaba relacionada con el daño muscular. [35] Sin embargo, se ha vuelto evidente que el ejercicio excéntrico no se asocia con un mayor aumento en la IL-6 plasmática que el ejercicio que involucra contracciones musculares concéntricas "no dañinas". Este hallazgo demuestra claramente que no es necesario daño muscular para provocar un aumento de la IL-6 plasmática durante el ejercicio. De hecho, el ejercicio excéntrico puede provocar un retraso en el pico y una disminución mucho más lenta de la IL-6 plasmática durante la recuperación. [34]

Trabajos recientes han demostrado que las vías de señalización tanto ascendentes como descendentes para la IL-6 difieren notablemente entre miocitos y macrófagos. Parece que, a diferencia de la señalización de IL-6 en los macrófagos, que depende de la activación de la vía de señalización NFκB, la expresión intramuscular de IL-6 está regulada por una red de cascadas de señalización, incluidas las vías Ca2+/NFAT y glucógeno/p38 MAPK. Por lo tanto, cuando la IL-6 envía señales en monocitos o macrófagos, crea una respuesta proinflamatoria, mientras que la activación y señalización de la IL-6 en el músculo es totalmente independiente de una respuesta previa al TNF o a la activación de NFκB, y es antiinflamatoria. [36]

La IL-6, entre un número cada vez mayor de otras miocinas identificadas recientemente, sigue siendo un tema importante en la investigación de miocinas. Aparece en el tejido muscular y en la circulación durante el ejercicio en niveles hasta cien veces superiores a los basales, como se señaló, y se considera que tiene un impacto beneficioso sobre la salud y el funcionamiento corporal cuando se eleva en respuesta al ejercicio físico . [37]

Receptor

La IL-6 envía señales a través de un complejo receptor de citoquinas tipo I de la superficie celular que consta de la cadena IL-6Rα de unión al ligando ( CD126 ) y el componente transductor de señales gp130 (también llamado CD130). CD130 es el transductor de señal común para varias citocinas, incluido el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor neurotrópico ciliar , la oncostatina M , la IL-11 y la cardiotrofina-1 , y se expresa de forma casi ubicua en la mayoría de los tejidos. Por el contrario, la expresión de CD126 está restringida a determinados tejidos. A medida que la IL-6 interactúa con su receptor, hace que las proteínas gp130 e IL-6R formen un complejo, activando así el receptor. Estos complejos reúnen las regiones intracelulares de gp130 para iniciar una cascada de transducción de señales a través de ciertos factores de transcripción , Janus quinasas (JAK) y transductores de señal y activadores de la transcripción ( STAT ). [38]

La IL-6 es probablemente la citocina mejor estudiada que utiliza gp130 , también conocida como transductor de señal de IL-6 (IL6ST), en sus complejos de señalización. Otras citocinas que envían señales a través de receptores que contienen gp130 son la interleucina 11 (IL-11), la interleucina 27 (IL-27), el factor neurotrófico ciliar (CNTF), la cardiotrofina-1 (CT-1), la citocina similar a la cardiotrofina (CLC), la leucemia. factor inhibidor (LIF), oncostatina M (OSM), proteína similar a la interleucina 6 del virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV-IL6). [39] Estas citocinas se conocen comúnmente como citocinas similares a IL-6 o gp130 [40]

Además del receptor unido a la membrana, se ha purificado una forma soluble de IL-6R (sIL-6R) a partir de suero y orina humanos. Muchas células neuronales no responden a la estimulación de la IL-6 sola, pero la diferenciación y supervivencia de las células neuronales pueden estar mediadas por la acción de sIL-6R. El complejo sIL-6R/IL-6 puede estimular el crecimiento de neuritas y promover la supervivencia de las neuronas y, por tanto, puede ser importante en la regeneración nerviosa mediante la remielinización.

Interacciones

Se ha demostrado que la interleucina-6 interactúa con el receptor de interleucina-6 , [41] [42] [43] la glicoproteína 130 , [44] y la galectina-3 . [45]

Existe una considerable superposición funcional e interacción entre la sustancia P (SP), el ligando natural del receptor de neuroquinina tipo 1 (NK1R, un mediador de la actividad inmunomoduladora) y la IL-6.

Papel en la enfermedad

La IL-6 estimula los procesos inflamatorios y autoinmunes en muchas enfermedades como la esclerosis múltiple , [46] trastorno del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD), [46] diabetes , [47] aterosclerosis , [48] depresión , [49] enfermedad de Alzheimer. , [50] lupus eritematoso sistémico , [51] mieloma múltiple , [52] cáncer de próstata , [53] enfermedad de Behçet , [54] artritis reumatoide , [55] y hemorragia intracerebral. [56]

Por tanto, existe interés en desarrollar agentes anti-IL-6 como terapia contra muchas de estas enfermedades. [57] [58] El primero es tocilizumab , que ha sido aprobado para la artritis reumatoide , [59] la enfermedad de Castleman [60] y la artritis idiopática juvenil sistémica . [61] Otros están en ensayos clínicos. [62] Se ha observado que la inactivación genética de ZCCHC 6 suprime la expresión de IL-6 y reduce la gravedad de la osteoartritis experimental en ratones. [63] Se ha informado que algunas moléculas pequeñas derivadas de plantas, como la buteína, inhiben la expresión de IL-6 en condrocitos humanos estimulados con IL-1β. [64]

Enfermedades del HIGADO

Dado que la IL-6 es una molécula pleiotrópica bien conocida, desempeña un doble papel en la patogénesis de las enfermedades hepáticas. Si bien es necesaria para promover la regeneración del hígado , [65] la IL-6 también es un marcador altamente reconocido de inflamación sistémica y múltiples estudios han informado su asociación con la mortalidad en enfermedades hepáticas . [66] [67] [68] [69] [70] En pacientes con hepatitis grave asociada al alcohol , la IL-6 mostró la elevación más sólida entre las citoquinas inflamatorias en comparación con los controles sanos, con un aumento adicional en los no sobrevivientes. En estos pacientes, la IL-6 fue un predictor de mortalidad a corto plazo (28 y 90 días). [70]

Artritis reumatoide

El primer tratamiento anti-IL-6 aprobado por la FDA fue para la artritis reumatoide.

Cáncer

La terapia anti-IL-6 se desarrolló inicialmente para el tratamiento de enfermedades autoinmunes , pero debido al papel de la IL-6 en la inflamación crónica, el bloqueo de la IL-6 también se evaluó para el tratamiento del cáncer. [71] [72] [73] Se observó que la IL-6 desempeña funciones en la regulación del microambiente tumoral, [74] [73] la producción de células similares a células madre del cáncer de mama , [75] la metástasis mediante la regulación negativa de la E-cadherina , [76] y alteración de la metilación del ADN en el cáncer oral. [77]

Los pacientes con cáncer avanzado/ metastásico tienen niveles más altos de IL-6 en la sangre. [78] Un ejemplo de esto es el cáncer de páncreas , con una elevación notable de IL-6 presente en pacientes que se correlaciona con tasas de supervivencia deficientes. [79]

Enfermedades

enterovirus 71

Los niveles elevados de IL-6 se asocian con el desarrollo de encefalitis en niños y en modelos de ratón inmunodeficientes infectados con Enterovirus 71 ; Este virus altamente contagioso normalmente causa una enfermedad más leve llamada enfermedad de manos, pies y boca , pero en algunos casos puede causar encefalitis potencialmente mortal. Los pacientes con EV71 con cierto polimorfismo genético en IL-6 también parecen ser más susceptibles a desarrollar encefalitis.

Modificaciones epigenéticas

Se ha demostrado que la IL-6 provoca varias enfermedades neurológicas debido a su impacto en la modificación epigenética dentro del cerebro. [80] [81] La IL-6 activa la vía de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K), y un objetivo posterior de esta vía es la proteína quinasa B (PKB) (Hodge et al., 2007). La PKB activada por IL-6 puede fosforilar la señal de localización nuclear en la ADN metiltransferasa-1 (DNMT1). [82] Esta fosforilación provoca el movimiento de DNMT1 al núcleo, donde puede transcribirse. [82] DNMT1 recluta otros DNMT, incluidos DNMT3A y DNMT3B, que, como complejo, reclutan HDAC1 . [81] Este complejo agrega grupos metilo a las islas CpG en los promotores de genes, reprimiendo la estructura de la cromatina que rodea la secuencia de ADN e inhibiendo el acceso de la maquinaria transcripcional al gen para inducir la transcripción. [81] Por lo tanto, el aumento de IL-6 puede hipermetilar secuencias de ADN y posteriormente disminuir la expresión génica a través de sus efectos sobre la expresión de DNMT1. [83]

Esquizofrenia

La inducción de modificación epigenética por IL-6 ha sido propuesta como mecanismo en la patología de la esquizofrenia mediante la hipermetilación y represión del promotor GAD67 . [81] Esta hipermetilación puede conducir potencialmente a la disminución de los niveles de GAD67 observados en el cerebro de personas con esquizofrenia. [84] GAD67 puede estar involucrado en la patología de la esquizofrenia a través de su efecto sobre los niveles de GABA y sobre las oscilaciones neuronales . [85] Las oscilaciones neuronales ocurren cuando las neuronas GABAérgicas inhibidoras se activan sincrónicamente y causan la inhibición de una multitud de neuronas excitadoras objetivo al mismo tiempo, lo que lleva a un ciclo de inhibición y desinhibición. [85] Estas oscilaciones neuronales están alteradas en la esquizofrenia y estas alteraciones pueden ser responsables de los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia. [86]

Envejecimiento

La IL-6 se encuentra comúnmente en los factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) secretados por células senescentes (un tipo de célula tóxica que aumenta con el envejecimiento ). [87] [88] La invasividad del cáncer (una enfermedad que aumenta con la edad) se promueve principalmente a través de las acciones de los factores SASP metaloproteinasa , quimiocina , IL-6 e interleucina 8 (IL-8). [89] [87] IL-6 e IL-8 son las características más conservadas y sólidas de SASP. [90]

Síndromes mielodisplásicos

Se encontró que el receptor de IL-6 estaba regulado positivamente en pacientes con MDS de alto riesgo. La inhibición de la vía de señalización de IL-6 puede mejorar significativamente la clonogenicidad de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) de MDS, pero tiene un efecto indetectable en las HSPC normales. [73]

Depresión y trastorno depresivo mayor

Los efectos epigenéticos de la IL-6 también se han implicado en la patología de la depresión . Los efectos de la IL-6 sobre la depresión están mediados por la represión de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el cerebro; DNMT1 hipermetila el promotor BDNF y reduce los niveles de BDNF. [91] La función alterada del BDNF se ha implicado en la depresión, [92] que probablemente se deba a una modificación epigenética después de la regulación positiva de la IL-6. [91] BDNF es un factor neurotrófico implicado en la formación, densidad y morfología de la columna vertebral de las neuronas. [93] Por lo tanto, la regulación negativa del BDNF puede causar una disminución de la conectividad en el cerebro. La depresión se caracteriza por una conectividad alterada, en particular entre la corteza cingulada anterior y varias otras áreas límbicas, como el hipocampo . [94] La corteza cingulada anterior es responsable de detectar incongruencias entre las expectativas y la experiencia percibida. [95] Por lo tanto, la conectividad alterada de la corteza cingulada anterior en la depresión puede causar emociones alteradas después de ciertas experiencias, lo que lleva a reacciones depresivas. [95] Esta conectividad alterada está mediada por la IL-6 y su efecto sobre la regulación epigenética del BDNF. [91]

Datos preclínicos y clínicos adicionales sugieren que la sustancia P [SP] y la IL-6 pueden actuar en conjunto para promover la depresión mayor. SP, un neurotransmisor-citocina híbrido, se cotransmite con BDNF a través de circuitos paleospinotalámicos desde la periferia con colaterales hacia áreas clave del sistema límbico. Sin embargo, tanto IL6 como SP mitigan la expresión de BDNF en regiones del cerebro asociadas con el afecto negativo y la memoria. Tanto SP como IL6 relajan las uniones estrechas de la barrera hematoencefálica, de modo que los efectos observados en experimentos de resonancia magnética funcional con estas moléculas pueden ser una mezcla bidireccional de efectos neuronales, gliales, capilares, sinápticos, paracrinos o de tipo endocrino. A nivel celular, se observa que la SP aumenta la expresión de la interleucina-6 (IL-6) a través de las vías de la MAP quinasa PI-3K, p42/44 y p38. Los datos sugieren que la translocación nuclear de NF-κB regula la sobreexpresión de IL-6 en células estimuladas por SP. [96] Esto es de interés clave ya que: 1) un metanálisis indica una asociación entre el trastorno depresivo mayor, la proteína C reactiva y las concentraciones plasmáticas de IL6, [97] 2) antagonistas de NK1R [cinco moléculas] estudiados por 3 grupos independientes en Más de 2000 pacientes entre 1998 y 2013 validaron el mecanismo como un antidepresivo totalmente eficaz y relacionado con la dosis, con un perfil de seguridad único. [98] [99] (ver Resumen de NK1RA en la depresión mayor) , 3) la observación preliminar de que las concentraciones plasmáticas de IL6 están elevadas en pacientes deprimidos con cáncer, [100] y 4) los NK1RA selectivos pueden eliminar el aumento endógeno inducido por el estrés de SP de la secreción de IL-6 de forma preclínica. [101] Estos y muchos otros informes sugieren que un estudio clínico de un antagonista biológico o farmacológico neutralizante de IL-6 probablemente esté justificado en pacientes con trastorno depresivo mayor, con o sin enfermedades inflamatorias crónicas comórbidas; que la combinación de NK1RA y bloqueadores de IL6 puede representar un enfoque nuevo y potencialmente biomarcable para la depresión mayor y posiblemente el trastorno bipolar .

El anticuerpo IL-6 sirukumab se encuentra actualmente en ensayos clínicos contra el trastorno depresivo mayor . [102]

Asma

La obesidad es un factor de riesgo conocido en el desarrollo de asma grave. Datos recientes sugieren que la inflamación asociada con la obesidad, potencialmente mediada por la IL-6, desempeña un papel en la causa de una función pulmonar deficiente y un mayor riesgo de desarrollar exacerbaciones del asma. [103]

Superfamilia de proteínas

La interleucina es el miembro principal de la superfamilia IL-6 ( Pfam PF00489), que también incluye G-CSF , IL23A y CLCF1 . Una versión viral de IL6 se encuentra en el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi . [104]

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