La cicloadición azida-alquino de Huisgen es una cicloadición 1,3-dipolar entre una azida y un alquino terminal o interno para dar un 1,2,3-triazol . Rolf Huisgen [1] fue el primero en comprender el alcance de esta reacción orgánica . El químico estadounidense Karl Barry Sharpless se ha referido a esta cicloadición como "la crema de la cosecha" de la química del clic [2] y "el principal ejemplo de reacción de clic". [3]
En la reacción anterior [4] la azida 2 reacciona perfectamente con el alquino 1 para producir el producto triazol como una mezcla de aducto 1,4 ( 3a ) y aducto 1,5 ( 3b ) a 98 °C en 18 horas.
La 1,3-cicloadición estándar entre una azida 1,3-dipolo y un alqueno como dipolarófilo se ha ignorado en gran medida debido a la falta de reactividad como resultado de olefinas pobres en electrones y reacciones secundarias de eliminación. Se ha encontrado cierto éxito con cicloadiciones catalizadas por no metales, como las reacciones que utilizan dipolarófilos que son olefinas pobres en electrones [5] o alquinos.
Aunque las azidas no son el 1,3-dipolo más reactivo disponible para la reacción, se prefieren por su relativa falta de reacciones secundarias y estabilidad en condiciones sintéticas típicas.
Una variante notable de la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen es la variante catalizada por cobre (I), que ya no es una verdadera cicloadición concertada, en la que azidas orgánicas y alquinos terminales se unen para producir 1,4-regioisómeros de 1,2,3. -triazoles como productos únicos (sustitución en las posiciones 1' y 4' como se muestra arriba). La variante catalizada por cobre (I) fue reportada por primera vez en 2002 en publicaciones independientes por Morten Meldal en el Laboratorio Carlsberg en Dinamarca [6] y Valery Fokin y K. Barry Sharpless en el Instituto de Investigación Scripps . [7] Si bien la variante catalizada por cobre (I) da lugar a un triazol a partir de un alquino terminal y una azida, formalmente no es una cicloadición 1,3-dipolar y, por lo tanto, no debe denominarse cicloadición de Huisgen. Esta reacción se denomina mejor cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre (I) (CuAAC).
Si bien la reacción se puede realizar utilizando fuentes comerciales de cobre (I), como bromuro o yoduro cuproso, la reacción funciona mucho mejor utilizando una mezcla de cobre (II) (por ejemplo, sulfato de cobre (II)) y un agente reductor (por ejemplo, ascorbato de sodio). ) para producir Cu (I) in situ. Como el Cu (I) es inestable en disolventes acuosos, los ligandos estabilizadores son eficaces para mejorar el resultado de la reacción, especialmente si se utiliza tris (benciltriazolilmetil) amina (TBTA). La reacción se puede realizar en una variedad de solventes y mezclas de agua y una variedad de solventes orgánicos (parcialmente) miscibles, incluidos alcoholes, DMSO, DMF, t BuOH y acetona. Debido a la poderosa capacidad de coordinación de los nitrilos hacia el Cu(I), es mejor evitar el acetonitrilo como disolvente. No es necesario que los reactivos de partida sean completamente solubles para que la reacción sea exitosa. En muchos casos, el producto puede simplemente filtrarse de la solución como único paso de purificación necesario.
Los NH-1,2,3-triazoles también se preparan a partir de alquinos en una secuencia llamada cascada de Banert .
La utilidad de la reacción de clic catalizada por Cu (I) también se ha demostrado en la reacción de polimerización de una bis-azida y un bis-alquino con cobre (I) y TBTA para obtener un polímero conjugado a base de fluoreno . [8] El grado de polimerización supera fácilmente 50. Con una molécula tapón como la fenilazida , se obtienen grupos terminales fenilo bien definidos .
La cicloadición azida-alquino mediada por cobre está recibiendo un uso generalizado en ciencias de materiales y superficies. [9] Se han explorado la mayoría de las variaciones en el acoplamiento de polímeros con otros polímeros o moléculas pequeñas. El inconveniente actual es que el alquino terminal parece participar en polimerizaciones por radicales libres . Esto requiere la protección del alquino terminal con un grupo protector trimetilsililo y la posterior desprotección una vez completada la reacción radicalaria. De manera similar, el uso de disolventes orgánicos, cobre (I) y atmósferas inertes para realizar la cicloadición con muchos polímeros hace que la etiqueta "clic" sea inapropiada para tales reacciones. Es muy deseable un protocolo acuoso para realizar la cicloadición con polímeros de radicales libres.
La reacción de clic de CuAAC también acopla eficazmente poliestireno y albúmina sérica bovina (BSA). [10] El resultado es un biohíbrido anfifílico . BSA contiene un grupo tiol en Cys -34 que está funcionalizado con un grupo alquino . En el agua, las micelas biohíbridas con un diámetro de 30 a 70 nanómetros forman agregados.
El uso de un catalizador de Cu en agua fue una mejora con respecto a la misma reacción popularizada por primera vez por Rolf Huisgen en la década de 1970, que realizó a temperaturas elevadas. [11] La reacción tradicional es lenta y, por lo tanto, requiere altas temperaturas. Sin embargo, tanto las azidas como los alquinos son cinéticamente estables.
Como se mencionó anteriormente, las reacciones de clic catalizadas por cobre funcionan esencialmente en alquinos terminales. Las especies de Cu sufren una reacción de inserción de metal en los alquinos terminales. Las especies de Cu(I) pueden introducirse como complejos preformados o generarse de otro modo en el propio recipiente de reacción mediante una de las siguientes formas:
Los disolventes más utilizados son los disolventes apróticos polares como THF , DMSO , acetonitrilo , DMF , así como disolventes apróticos no polares como el tolueno . Se pueden utilizar disolventes puros o una mezcla de disolventes.
DIPEA (N,N-Diisopropiletilamina) y Et 3 N ( trietilamina ) son bases de uso común. [12]
Se ha sugerido un mecanismo para la reacción basado en cálculos de la teoría funcional de la densidad . [13] El cobre es un metal de transición de primera fila . Tiene la configuración electrónica [Ar] 3d 10 4s 1 . La especie de cobre (I) generada in situ forma un complejo pi con el triple enlace de un alquino terminal. En presencia de una base, el hidrógeno terminal, que es el más ácido, se desprotona primero para dar un intermediario acetiluro de Cu . Los estudios han demostrado que la reacción es de segundo orden con respecto al Cu. Se ha sugerido que el estado de transición involucra dos átomos de cobre. [14] [15] [16] [17] [18] [19] Un átomo de cobre está unido al acetiluro mientras que el otro átomo de Cu sirve para activar la azida. El centro metálico se coordina con los electrones del átomo de nitrógeno. En este caso, la azida y el acetiluro no están coordinados con el mismo átomo de Cu. Los ligandos empleados son lábiles y se coordinan débilmente. La azida desplaza un ligando para generar un complejo de cobre-azida-acetiluro. En este punto tiene lugar la ciclación . A esto le sigue la protonación ; la fuente de protones es el hidrógeno que la base arrancó del acetileno terminal. El producto se forma por disociación y el complejo catalizador-ligando se regenera para ciclos de reacción adicionales.
La reacción es ayudada por el cobre que, cuando se coordina con el acetiluro, reduce el pKa del alquino CH hasta en 9,8 unidades. Así, bajo ciertas condiciones, la reacción puede llevarse a cabo incluso en ausencia de una base.
En la reacción no catalizada, el alquino sigue siendo un electrófilo pobre. Por tanto, las barreras energéticas elevadas conducen a velocidades de reacción lentas. [20]
Los ligandos empleados suelen ser lábiles, es decir, pueden desplazarse fácilmente. Aunque el ligando no desempeña ningún papel directo en la reacción, la presencia de un ligando tiene sus ventajas. El ligando protege el ion Cu de interacciones que conducen a la degradación y formación de productos secundarios y también previene la oxidación de las especies de Cu (I) a Cu (II). Además, el ligando funciona como aceptor de protones eliminando así la necesidad de una base. [21]
La cicloadición de azida-alquino 1,3-dipolar ( RuAAC ) catalizada por rutenio da el 1,5-triazol. A diferencia del CuAAC, en el que solo reaccionaban los alquinos terminales, en el RuAAC tanto los alquinos terminales como los internos pueden participar en la reacción. Esto sugiere que los acetiluros de rutenio no participan en el ciclo catalítico .
El mecanismo propuesto sugiere que en el primer paso, los ligandos espectadores experimentan una reacción de desplazamiento para producir un complejo activado que se convierte, mediante el acoplamiento oxidativo de un alquino y una azida, en el metalaciclo que contiene rutenio (Rutenaciclo). El nuevo enlace CN se forma entre el carbono más electronegativo y menos estéricamente exigente del alquino y el nitrógeno terminal de la azida. Luego, el intermediario metalaciclo se somete a eliminación reductora, liberando el producto triazol aromático y regenerando el catalizador o el complejo activado para ciclos de reacción adicionales.
Cp * RuCl(PPh 3 ) 2 , Cp * Ru(COD) y Cp * [RuCl 4 ] son catalizadores de rutenio comúnmente utilizados. También se utilizan catalizadores que contienen un grupo ciclopentadienilo (Cp). Sin embargo, se observan mejores resultados con la versión pentametilciclopentadienil(Cp * ). Esto puede deberse al grupo Cp * estéricamente exigente que facilita el desplazamiento de los ligandos del espectador. [22] [23]
Recientemente, se informa del descubrimiento de una reacción general de cicloadición azida-alquino (Ag-AAC) catalizada por Ag (I) que conduce a 1,4-triazoles. Las características mecanísticas son similares al mecanismo generalmente aceptado del proceso catalizado por cobre (I). Las sales de plata(I) por sí solas no son suficientes para favorecer la cicloadición. Sin embargo, la fuente de Ag(I) ligada ha demostrado ser excepcional para la reacción de AgAAC. [24] [25] Curiosamente, los acetiluros de plata preformados no reaccionan con las azidas; sin embargo, los acetiluros de plata reaccionan con azidas bajo catálisis con cobre (I). [26]