Las cateninas son una familia de proteínas que se encuentran en complejos con moléculas de adhesión celular de cadherina de células animales . Las dos primeras cateninas identificadas [2] pasaron a denominarse α-catenina y β-catenina. La α-catenina puede unirse a la β-catenina y también puede unirse a la actina filamentosa (actina F). [3] La β-catenina se une directamente a la cola citoplasmática de las cadherinas clásicas. Se han identificado cateninas adicionales como γ-catenina y δ-catenina. El nombre "catenina" se seleccionó originalmente ('catena' significa 'cadena' en latín ) porque se sospechaba que las cateninas podrían unir las cadherinas al citoesqueleto. [4]
Todos menos la α-catenina contienen repeticiones de armadillo . Exhiben un alto grado de dinámica proteica , solas o en complejo. [5]
Varios tipos de cateninas trabajan con N-cadherinas para desempeñar un papel importante en el aprendizaje y la memoria.
Los complejos de adhesión célula-célula son necesarios para que los epitelios simples de organismos superiores mantengan la estructura, función y polaridad . Estos complejos, que ayudan a regular el crecimiento celular además de crear y mantener capas epiteliales, [6] se conocen como uniones adherentes y normalmente incluyen al menos cadherina, β-catenina y α-catenina. [7] Las cateninas desempeñan funciones en la organización celular y la polaridad mucho antes del desarrollo y la incorporación de las vías de señalización Wnt y las cadherinas. [7] [8]
La principal función mecánica de las cateninas es conectar las cadherinas a los filamentos de actina , como las uniones de adhesión de las células epiteliales. [9] La mayoría de los estudios que investigan las acciones de la catenina se han centrado en la α-catenina y la β-catenina. La β-catenina es particularmente interesante ya que desempeña un doble papel en la célula. En primer lugar, al unirse a los dominios de la cola citoplasmática intracelular del receptor de cadherina, [10] puede actuar como un componente integral de un complejo proteico en las uniones adherentes que ayuda a las células a mantener las capas epiteliales. La β-catenina actúa anclando el citoesqueleto de actina a las uniones y posiblemente pueda ayudar en la señalización de inhibición de contacto dentro de la célula. [6] [11] Por ejemplo, cuando una capa epitelial está completa y las uniones adherentes indican que la célula está rodeada, la β-catenina puede desempeñar un papel al decirle a la célula que deje de proliferar, ya que no hay espacio para más células en la zona. En segundo lugar, la β-catenina participa en la vía de señalización Wnt como objetivo posterior. Si bien la vía es muy detallada y no se comprende completamente, [12] en general, cuando Wnt no está presente, GSK-3B (un miembro de la vía) es capaz de fosforilar la β-catenina como resultado de una formación compleja que incluye β -catenina, AXIN1 , AXIN2 , APC (un producto del gen supresor de tumores), CSNK1A1 y GSK3B . Tras la fosforilación de los residuos N-terminales Ser y Thr de la β-catenina, BTRC promueve su ubiquitinación , lo que hace que sea degradado por el complejo TrCP/SKP. [6] [11] Por otro lado, cuando Wnt está presente, GSK-3B se desplaza del complejo mencionado anteriormente, lo que hace que la β-catenina no se fosforile y, por lo tanto, no se ubiquitine. Como resultado, sus niveles en la célula se estabilizan a medida que se acumula en el citoplasma. Con el tiempo, parte de esta β-catenina acumulada se trasladará al núcleo con la ayuda de Rac1. [11] En este punto, la β-catenina se convierte en un coactivador para que TCF y LEF activen los genes Wnt al desplazar a los represores de la transcripción de Groucho y HDAC. [6] [11] Estos productos genéticos son importantes para determinar el destino de las células durante el desarrollo normal y para mantener la homeostasis, [13] o pueden conducir a un crecimiento desregulado en trastornos como el cáncer al responder a mutaciones en β-catenina, APC o Axin, cada uno de los cuales puede conducir a esta estabilización desregulada del nivel de β-catenina en las células. [11]
Si bien se presta menos atención a la α-catenina en los estudios que involucran la adhesión celular, sigue siendo un actor importante en la organización, función y crecimiento celular. La α-catenina participa en la formación y estabilización de uniones adherentes uniéndose a complejos de β-catenina-cadherina en la célula. [10] Los mecanismos exactos por los cuales la α-catenina actúa en las uniones adherentes aún no están claros; sin embargo, es probable que la α-catenina actúe junto con la vinculina para unirse a la actina y ayudar a estabilizar las uniones. [10]
Las células de carcinoma embrionario F9 son similares a las células P19 que se muestran en la Figura 1 y normalmente tienen adhesión de célula a célula mediada por E-cadherina con β-catenina unida al dominio citoplasmático de E-cadherina. Las células F9 fueron diseñadas genéticamente para carecer de β-catenina, lo que resultó en una mayor asociación de placoglobina con E-cadherina. [14] En las células F9 que carecen de β-catenina y placoglobina, se acumularon muy pocas E-cadherina y α-catenina en la superficie celular. [14] Los ratones que carecen de β-catenina tienen embriones defectuosos. Los ratones diseñados específicamente para tener células del endotelio vascular deficientes en β-catenina mostraron una adhesión alterada entre las células endoteliales vasculares. [15] Los ratones que carecen de placoglobina tienen defectos de adhesión celular en muchos tejidos, aunque la β-catenina sustituye a la placoglobina en muchas uniones celulares. [16] Los queratinocitos diseñados para no expresar alfa-catenina han interrumpido la adhesión celular [17] y activado NF-κB . [18] Una línea celular tumoral con δ-catenina defectuosa, niveles bajos de E-cadherina y mala adhesión entre células podría restaurarse a la morfología epitelial normal y aumentar los niveles de E-cadherina mediante la expresión de niveles normales de δ-catenina funcional. . [17]
Como se mencionó anteriormente, las mismas propiedades de la catenina que le otorgan un papel importante en la determinación del destino celular normal, la homeostasis y el crecimiento, también la hacen susceptible a alteraciones que pueden conducir a un comportamiento y crecimiento celular anormal. Cualquier cambio en la organización y adhesión del citoesqueleto puede provocar una alteración de la señalización, migración y pérdida de la inhibición del contacto que puede promover el desarrollo del cáncer y la formación de tumores. [19] [20] En particular, se ha identificado que las cateninas desempeñan un papel importante en el crecimiento aberrante de la capa de células epiteliales asociado con varios tipos de cáncer. Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas pueden provocar la inactivación de las adherencias de las células de cadherina y la eliminación de la inhibición por contacto, lo que permite que las células proliferen y migren, promoviendo así la tumorigénesis y el desarrollo del cáncer. [9] Se sabe que las cateninas están asociadas con el cáncer colorrectal y de ovario , y se han identificado en pilomatrixoma , meduloblastoma , adenomas pleomórficos y mesotelioma maligno . [6]
Si bien se sabe menos sobre el mecanismo exacto de la α-catenina, su presencia en el cáncer es ampliamente percibida. A través de la interacción de β-catenina y α-catenina, la actina y la E-cadherina se unen, proporcionando a la célula un medio de adhesión celular estable. Sin embargo, la disminución de esta capacidad de adhesión de la célula se ha relacionado con la metástasis y la progresión del tumor. [21] En las células normales, la α-catenina puede actuar como un supresor de tumores y puede ayudar a prevenir los defectos de adhesión asociados con el cáncer. Por otro lado, la falta de α-catenina puede promover una transcripción aberrante, lo que puede provocar cáncer. [19] [22] [23] Como resultado, se puede concluir, [19] [22] [24] que los cánceres se asocian con mayor frecuencia con niveles reducidos de α-catenina.
Es probable que la β-catenina también desempeñe un papel importante en diversas formas de desarrollo del cáncer. Sin embargo, a diferencia de la α-catenina, los niveles elevados de β-catenina pueden estar asociados con la carcinogénesis. En particular, las interacciones anormales entre las células epiteliales y la matriz extracelular están asociadas con la sobreexpresión de estas β-cateninas y su relación con las cadherinas en algunos cánceres. [24] [25] [26] La estimulación de la vía Wnt/β-catenina y su papel en la promoción de formaciones de tumores malignos y metástasis también se ha implicado en los cánceres. [27]
El papel de la catenina en la transición epitelio-mesénquima (o EMT) también ha recibido mucha atención recientemente por sus contribuciones al desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que HIF-1α puede inducir la vía EMT, así como la vía de señalización Wnt/β-catenina , mejorando así el potencial invasivo de las células LNCaP (células de cáncer de próstata humano). [28] Como resultado, es posible que la EMT asociada con la regulación positiva de HIF-1α esté controlada por señales de esta vía Wnt/β-catenina. [28] Las interacciones entre catenina y EMT también pueden desempeñar un papel en el carcinoma hepatocelular. El tratamiento con VEGF-B de células de carcinoma de hepatoma puede hacer que la α-catenina se mueva de su ubicación normal en la membrana al núcleo y que la expresión de E-cadherina disminuya, promoviendo así la EMT y la invasividad del tumor. [29]
Existen otros factores fisiológicos que están asociados con el desarrollo del cáncer a través de sus interacciones con las cateninas. Por ejemplo, niveles más altos de colágeno XXIII se han asociado con niveles más altos de cateninas en las células. Estos niveles elevados de colágeno ayudaron a facilitar las adherencias y el crecimiento celular independiente del anclaje y proporcionaron evidencia del papel del colágeno XXIII en la mediación de la metástasis . [30] En otro ejemplo, se ha identificado que la señalización de Wnt/β-catenina activa los microARN-181 en el carcinoma hepatocelular que desempeñan un papel en su tumorigénesis. [31]
Recientemente, se han realizado varios estudios en el laboratorio y en la clínica que investigan nuevas terapias posibles para los cánceres asociados con la catenina. Los antagonistas de integrina y la inmunoquimioterapia con 5-fluorouracilo más polisacárido-K han mostrado resultados prometedores. [24] El polisacárido K puede promover la apoptosis al inhibir la activación de NF-κB , que normalmente está regulada positivamente, e inhibir la apoptosis, cuando los niveles de β-catenina aumentan en el cáncer. Por lo tanto, el uso del polisacárido K para inhibir la activación de NF-κB se puede utilizar para tratar pacientes con niveles elevados de β-catenina. [32]
A corto plazo, combinar las técnicas de tratamiento actuales con terapias dirigidas a los elementos del cáncer asociados a la catenina podría ser más eficaz en el tratamiento de la enfermedad. Al alterar las vías de señalización de Wnt/β-catenina, la radioterapia neoadyuvante a corto plazo (STNR) puede ayudar a prevenir la recurrencia clínica de la enfermedad después de la cirugía, pero se necesita mucho más trabajo antes de poder determinar un tratamiento adecuado basado en este concepto. [33]
Los estudios de laboratorio también han implicado posibles objetivos terapéuticos para futuros estudios clínicos. Los mediadores VEGFR-1 y EMT pueden ser objetivos ideales para prevenir el desarrollo y la metástasis del cáncer. [29] Se ha demostrado que el 5-aminosalicilato (AAS) reduce la β-catenina y su localización en el núcleo en células de cáncer de colon aisladas de y en pacientes. Como resultado, puede resultar útil como agente quimiopreventivo del cáncer colorrectal. [34] Además, se ha demostrado que las acilhidrazonas inhiben la señalización Wnt característica de muchos cánceres al desestabilizar la β-catenina, interrumpiendo así la señalización Wnt y previniendo el crecimiento celular aberrante asociado con el cáncer. [35] Por otro lado, algunos conceptos de tratamiento implican la regulación positiva del sistema de adhesión de E-cadherina/catenina para evitar que las alteraciones en las adherencias y la inhibición del contacto promuevan la metástasis del cáncer. Una posible forma de lograrlo, que ha tenido éxito en modelos de ratón, es utilizar inhibidores de la activación de Ras para mejorar la funcionalidad de estos sistemas de adhesión. [36] Otros reguladores del ciclo celular, catenina, cadherina o también pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres. [33] [37] [38]
Si bien estudios recientes en el laboratorio y en la clínica han proporcionado resultados prometedores para el tratamiento de varios cánceres asociados a la catenina, la vía Wnt/β-catenina puede dificultar la búsqueda de un único objetivo terapéutico correcto, ya que se ha demostrado que la vía provoca una variedad de diferentes acciones y funciones, algunas de las cuales posiblemente incluso resulten antioncogénicas. [27]
Resumen: