stringtranslate.com

Catecol-O-metiltransferasa

Degradación de noradrenalina. La catecol- O -metiltransferasa se muestra en cuadros verdes. [5] [6]

La catecol- O -metiltransferasa ( COMT ; EC 2.1.1.6) es una de varias enzimas que degradan las catecolaminas (neurotransmisores como la dopamina , la epinefrina y la norepinefrina ), los catecolestrógenos y diversos fármacos y sustancias que tienen una estructura de catecol . [7] En los seres humanos, la proteína catecol- O -metiltransferasa está codificada por el gen COMT . [8] Se producen dos isoformas de COMT: la forma corta soluble (S-COMT) y la forma larga unida a membrana (MB-COMT). Como la regulación de las catecolaminas se ve afectada en una serie de afecciones médicas, varios fármacos se dirigen a la COMT para alterar su actividad y, por tanto, la disponibilidad de catecolaminas. [9] La COMT fue descubierta por primera vez por el bioquímico Julius Axelrod en 1957. [10]

Función

La catecol- O -metiltransferasa participa en la inactivación de los neurotransmisores catecolaminas ( dopamina , epinefrina y norepinefrina ). La enzima introduce un grupo metilo en la catecolamina, que es donada por la S-adenosil metionina (SAM). Cualquier compuesto que tenga una estructura de catecol, como los catecolestrógenos y los flavonoides que contienen catecol, son sustratos de la COMT.

La levodopa , un precursor de las catecolaminas, es un sustrato importante de la COMT. Los inhibidores de la COMT, como la entacapona , salvan la levodopa de la COMT y prolongan la acción de la levodopa. [11] La entacapona es un fármaco complementario del tratamiento con levodopa ampliamente utilizado. Cuando se administra con un inhibidor de la dopa descarboxilasa (carbidopa o benserazida), la levodopa se conserva de manera óptima. Esta "triple terapia" se está convirtiendo en un estándar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson .

Las reacciones específicas catalizadas por COMT incluyen:

En el cerebro, la degradación de la dopamina dependiente de COMT es de particular importancia en regiones del cerebro con baja expresión del transportador presináptico de dopamina (DAT), como la corteza prefrontal . [12] [13] [14] [15] (En el PFC, la dopamina también es eliminada por los transportadores presinápticos de norepinefrina (NET) y degradada por la monoaminooxidasa .) [16] Existe controversia sobre el predominio y la orientación de la COMT unida a la membrana en el SNC, [17] [18] [19] es decir, si este proceso COMT está activo intracelularmente en las neuronas postsinápticas y la glía, o está orientado hacia afuera en la membrana, actuando extracelularmente sobre la dopamina sináptica y extrasináptica.

La COMT soluble también se puede encontrar extracelularmente, aunque la COMT extracelular desempeña un papel menos importante en el SNC que periféricamente. [20] : 210  A pesar de su importancia en las neuronas, la COMT en realidad se expresa principalmente en el hígado. [20] : 135 

Genética en humanos

La proteína COMT está codificada por el gen COMT . El gen está asociado con variantes alélicas. El mejor estudiado es el Val 158 Met . [15] Otros son rs737865 y rs165599 que se han estudiado, por ejemplo, para determinar su asociación con rasgos de personalidad , [21] respuesta a medicamentos antidepresivos , [22] y riesgo de psicosis asociado con la enfermedad de Alzheimer . [23] La COMT se ha estudiado como un gen potencial en la patogénesis de la esquizofrenia; sin embargo, los metanálisis no encuentran asociación entre el riesgo de esquizofrenia y una serie de polimorfismos, [24] incluido Val 158 Met. [25] [26] [27]

Polimorfismo Val 158 Met

Un polimorfismo funcional de un solo nucleótido (una variante normal común) del gen de la catecol- O -metiltransferasa da como resultado una mutación de valina a metionina en la posición 158 (Val 158 Met) rs4680 . [15] In vitro, la variante homocigótica Val metaboliza la dopamina hasta cuatro veces más rápido que su contraparte metionina. [22] Sin embargo, in vivo la variante Met se sobreexpresa en el cerebro, [28] lo que resulta en una disminución del 40% (en lugar de una disminución del 75%) en la actividad enzimática funcional. [29] Las tasas más bajas de catabolismo para el alelo Met dan como resultado niveles más altos de dopamina sináptica después de la liberación del neurotransmisor, lo que en última instancia aumenta la estimulación dopaminérgica de la neurona postsináptica. Dado el papel preferencial de la COMT en la degradación prefrontal de la dopamina, se cree que el polimorfismo Val 158 Met ejerce sus efectos sobre la cognición modulando la señalización de la dopamina en los lóbulos frontales .

Se ha demostrado que la variante genética afecta tareas cognitivas ampliamente relacionadas con la función ejecutiva , como el cambio de escenario, la inhibición de respuestas, el pensamiento abstracto y la adquisición de reglas o estructuras de tareas. [30] [31] [32]

Efectos comparables en tareas cognitivas similares, los lóbulos frontales y el neurotransmisor dopamina también se han relacionado con la esquizofrenia . [33] [34] Se ha propuesto que una variante hereditaria de COMT es uno de los factores genéticos que pueden predisponer a alguien a desarrollar esquizofrenia en el futuro. [35] Un estudio más reciente arrojó dudas sobre la conexión propuesta entre este gen y cualquier supuesto efecto casual del cannabis en el desarrollo de la esquizofrenia. [36]

Se encontró que un polimorfismo de un solo nucleótido no sinónimo, rs4680, estaba asociado con el factor deprimido de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) y la eficiencia de la emoción en sujetos con esquizofrenia . [37] Cada vez se reconoce más que la variación alélica en el gen COMT también es relevante para el procesamiento emocional, ya que parece influir en la interacción entre las regiones prefrontal y límbica. Una investigación realizada en la Sección de Neurobiología de la Psicosis del Instituto de Psiquiatría del King's College de Londres ha demostrado un efecto de la COMT tanto en pacientes con trastorno bipolar como en sus familiares, [38] pero estos hallazgos no se han replicado hasta el momento.

El polimorfismo COMT Val 158 Met también tiene un efecto pleiotrópico en el procesamiento emocional. [38] [39] Además, se ha demostrado que el polimorfismo afecta las calificaciones de bienestar subjetivo . Cuando se midió a 621 mujeres con un seguimiento de la muestra de experiencia , que es similar a la evaluación del estado de ánimo como respuesta al pitido del reloj, la forma met/met confiere el doble de la sensación mental subjetiva de bienestar de una amplia variedad de eventos diarios. La capacidad de experimentar recompensa aumentó con el número de alelos Met. [40] Además, el efecto de un genotipo diferente fue mayor para los eventos que se sintieron como más placenteros. El tamaño del efecto de la moderación genotípica fue bastante grande: los sujetos con el genotipo Val/Val generaron cantidades casi similares de bienestar subjetivo a partir de un "evento muy agradable" que los sujetos Met/Met a partir de un "evento poco agradable". La variación genética con impacto funcional sobre el tono de dopamina cortical tiene una fuerte influencia en la experiencia de recompensa en el flujo de la vida diaria. [40] En un estudio, los participantes con el fenotipo met/met describieron un aumento del afecto positivo dos veces más alto en amplitud que los participantes con el fenotipo Val/Val después de eventos muy placenteros o placenteros. [40]

Una revisión encontró que aquellos con Val/Val tendían a ser más extrovertidos, más buscadores de novedades y menos neuróticos que aquellos con el alelo Met/Met [41]

Disfunción de la articulación temporomandibular

La disfunción de la articulación temporomandibular (DTM) no parece ser un trastorno genético clásico; sin embargo, se ha sugerido que las variaciones en el gen que codifica la COMT son responsables de la herencia de una predisposición a desarrollar DTM durante la vida. [42]

Nomenclatura

COMT es el nombre que recibe el gen que codifica esta enzima. La O en el nombre significa oxígeno , no orto .

inhibidores de la COMT

Los inhibidores de la COMT incluyen entacapona , tolcapone , opicapone y nitecapone . Todos, excepto la nitecapone, se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [43] El riesgo de toxicidad hepática y trastornos digestivos relacionados restringe el uso de tolcapona. [44]

Ver también

Imágenes Adicionales

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000093010 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000000326 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Flor R, Rang HP, Dale MM, Ritter JM (2007). "Figura 11-4". Farmacología de Rang & Dale (6ª ed.). Edimburgo: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-06911-6.
  6. ^ Sonó HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2011). "Figura 14.4". Farmacología de Rang & Dale . Consulta estudiantil (7ª ed.). Ciencias de la Salud Elsevier. ISBN 978-0-7020-4504-2.
  7. ^ "ID de prueba: COMT: genotipo de catecol-O-metiltransferasa". mayomedicallaboratories.com . Clínica Mayo: Laboratorios Médicos Mayo. Archivado desde el original el 18 de septiembre de 2008 . Consultado el 16 de noviembre de 2016 .
  8. ^ Grossman MH, Emanuel BS, Budarf ML (abril de 1992). "Mapeo cromosómico del gen de la catecol- O -metiltransferasa humana en 22q11.1----q11.2". Genómica . 12 (4): 822–825. doi :10.1016/0888-7543(92)90316-K. PMID  1572656.
  9. ^ Tai CH, Wu RM (febrero de 2002). "catecol -O -metiltransferasa y enfermedad de Parkinson". Acta Médica Okayama . 56 (1): 1–6. doi :10.18926/AMO/31725. PMID  11873938.
  10. ^ Axelrod J (agosto de 1957). "O-metilación de epinefrina y otros catecoles in vitro e in vivo". Ciencia . 126 (3270): 400–401. Código Bib : 1957 Ciencia... 126.. 400A. doi :10.1126/ciencia.126.3270.400. PMID  13467217.
  11. ^ Ruottinen HM, Rinne Reino Unido (noviembre de 1998). "Inhibición de la COMT en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson". Revista de Neurología . 245 (11 Suplemento 3): P25 – P34. doi :10.1007/PL00007743. PMID  9808337. S2CID  26793445.
         Goetz CG (mayo de 1998). "Influencia de la inhibición de la COMT en la farmacología y el tratamiento de la levodopa". Neurología . 50 (5 suplemento 5): S26 – S30. doi :10.1212/WNL.50.5_Suppl_5.S26. PMID  9591519. S2CID  32448444.
  12. ^ Brodal P (2016). "Capítulo 5: Neurotransmisores y sus receptores". El Sistema Nervioso Central . Prensa de la Universidad de Oxford. pag. 75.ISBN​ 978-0-19-022896-5.
  13. ^ Scheggia D, Sannino S, Scattoni ML, Papaleo F (mayo de 2012). "COMT como fármaco diana para funciones y disfunciones cognitivas". Objetivos farmacológicos para los trastornos neurológicos y del SNC . 11 (3): 209–221. doi :10.2174/187152712800672481. PMID  22483296.
  14. ^ Díaz-Asper CM, Weinberger DR, Goldberg TE (enero de 2006). "Polimorfismos de catecol-O-metiltransferasa y algunas implicaciones para la terapéutica cognitiva". NeuroRx . 3 (1): 97-105. doi :10.1016/j.nurx.2005.12.010. PMC 3593358 . PMID  16490416. 
  15. ^ abc Schacht JP (octubre de 2016). "COMT val158 conoció la moderación de los efectos de los fármacos dopaminérgicos sobre la función cognitiva: una revisión crítica". La revista de farmacogenómica . 16 (5): 430–438. doi :10.1038/tpj.2016.43. PMC 5028240 . PMID  27241058. 
  16. ^ Juárez B, Han MH (septiembre de 2016). "Diversidad de circuitos neuronales dopaminérgicos en respuesta a la exposición a fármacos". Neuropsicofarmacología . 41 (10): 2424–2446. doi :10.1038/npp.2016.32. PMC 4987841 . PMID  26934955. 
  17. ^ Nissinen E, ed. (2010). Aspectos básicos de la catecol-O-metiltransferasa y aplicaciones clínicas de sus inhibidores. Prensa académica. pag. 34.ISBN​ 978-0-12-381327-5- a través de libros de Google.
  18. ^ Chen J, Song J, Yuan P, Tian Q, Ji Y, Ren-Patterson R, et al. (octubre de 2011). "Orientación y distribución celular de la catecol-O-metiltransferasa unida a membrana en neuronas corticales: implicaciones para el desarrollo de fármacos". La Revista de Química Biológica . 286 (40): 34752–34760. doi : 10.1074/jbc.M111.262790 . PMC 3186432 . PMID  21846718. La distribución celular de MB-COMT en las neuronas corticales aún no está clara y la orientación de MB-COMT en la membrana celular es controvertida. 
  19. ^ Schott BH, Frischknecht R, Debska-Vielhaber G, John N, Behnisch G, Düzel E, et al. (2010). "La catecol-O-metiltransferasa unida a membrana en neuronas corticales y células gliales está orientada intracelularmente". Fronteras en Psiquiatría . 1 : 142. doi : 10.3389/fpsyt.2010.00142 . PMC 3059651 . PMID  21423451. Ha sido motivo de debate si en las células neurales del SNC el dominio enzimático de MB-COMT está orientado hacia el compartimento citoplasmático o extracelular. 
  20. ^ ab Golan DE, Tashjian AH (15 de diciembre de 2011). Principios de farmacología (3ª ed.). Filadelfia: Wolters Kluwer Health. ISBN 978-1-60831-270-2. OCLC  705260923.
  21. ^ Gold MS, Blum K, Oscar-Berman M, Braverman ER (enero de 2014). "Baja función de dopamina en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad: ¿debería el genotipado significar un diagnóstico temprano en niños?". Medicina de posgrado . 126 (1): 153-177. doi :10.3810/pgm.2014.01.2735. PMC 4074363 . PMID  24393762. 
  22. ^ ab Porcelli S, Drago A, Fabbri C, Gibiino S, Calati R, Serretti A (marzo de 2011). "Farmacogenética de la respuesta antidepresiva". Revista de Psiquiatría y Neurociencia . 36 (2): 87-113. doi : 10.1503/jpn.100059. PMC 3044192 . PMID  21172166. 
  23. ^ DeMichele-Sweet MA, Dulce RA (2010). "Genética de la psicosis en la enfermedad de Alzheimer: una revisión". Revista de la enfermedad de Alzheimer . 19 (3): 761–780. doi :10.3233/JAD-2010-1274. PMC 2942073 . PMID  20157235. 
  24. ^ Okochi T, Ikeda M, Kishi T, Kawashima K, Kinoshita Y, Kitajima T, et al. (mayo de 2009). "Metanálisis de asociación entre variantes genéticas en COMT y esquizofrenia: una actualización". Investigación sobre esquizofrenia . 110 (1–3): 140–148. doi :10.1016/j.schres.2009.02.019. PMID  19329282. S2CID  22875066.
  25. ^ Glatt SJ, Faraone SV, Tsuang MT (marzo de 2003). "Asociación entre un polimorfismo funcional del gen catecol O-metiltransferasa y la esquizofrenia: metanálisis de estudios de casos y controles y basados ​​en familias". La Revista Estadounidense de Psiquiatría . 160 (3): 469–476. doi : 10.1176/appi.ajp.160.3.469. PMID  12611827. S2CID  25352000.
  26. ^ Munafò MR, Bowes L, Clark TG, Flint J (agosto de 2005). "Falta de asociación del gen COMT (Val158/108 Met) y esquizofrenia: un metanálisis de estudios de casos y controles". Psiquiatría molecular . 10 (8): 765–770. doi : 10.1038/sj.mp.4001664 . PMID  15824744.
  27. ^ Fan JB, Zhang CS, Gu NF, Li XW, Sun WW, Wang HY, et al. (Enero de 2005). "Polimorfismo funcional Val / Met del gen catecol- O -metiltransferasa y riesgo de esquizofrenia: un estudio de asociación a gran escala más un metanálisis". Psiquiatría biológica . 57 (2): 139-144. doi :10.1016/j.biopsych.2004.10.018. PMID  15652872. S2CID  23416733.
  28. ^ Zhu G, Lipsky RH, Xu K, Ali S, Hyde T, Kleinman J, et al. (Diciembre de 2004). "Expresión diferencial de alelos COMT humanos en cerebro y linfoblastos detectada mediante ensayo de nucleasa 5 'acoplada a RT". Psicofarmacología . 177 (1–2): 178–184. doi :10.1007/s00213-004-1938-z. PMID  15290009. S2CID  33013401.
  29. ^ Chen J, Lipska BK, Halim N, Ma QD, Matsumoto M, Melhem S, et al. (noviembre de 2004). "Análisis funcional de la variación genética de la catecol-O-metiltransferasa (COMT): efectos sobre la actividad del ARNm, las proteínas y las enzimas en el cerebro humano postmortem". Revista Estadounidense de Genética Humana . 75 (5): 807–821. doi :10.1086/425589. PMC 1182110 . PMID  15457404. 
  30. ^ Bruder GE, Keilp JG, Xu H, Shikhman M, Schori E, Gorman JM, Gilliam TC (diciembre de 2005). "Genotipos de catecol- O -metiltransferasa (COMT) y memoria de trabajo: asociaciones con diferentes operaciones cognitivas". Psiquiatría biológica . 58 (11): 901–907. doi :10.1016/j.biopsych.2005.05.010. PMID  16043133. S2CID  17902043.
  31. ^ Robinson S, Goddard L, Dritschel B, Wisley M, Howlin P (diciembre de 2009). "Funciones ejecutivas en niños con trastornos del espectro autista". Cerebro y cognición . 71 (3): 362–368. doi :10.1016/j.bandc.2009.06.007. PMID  19628325. S2CID  14587250.
  32. ^ Diamond A, Briand L, Fossella J, Gehlbach L (enero de 2004). "Modulación genética y neuroquímica de las funciones cognitivas prefrontales en niños". La Revista Estadounidense de Psiquiatría . 161 (1): 125-132. doi :10.1176/appi.ajp.161.1.125. PMID  14702260. S2CID  2341627.
  33. ^ "Daniel R. Weinberger dará una conferencia más suave". Registro del NIH . LVII (20): 3, 7 de octubre de 2005. Archivado desde el original el 22 de mayo de 2015.
  34. ^ "Los finalistas". Ciencia . 302 (5653): 2039–2045. 2003. doi :10.1126/science.302.5653.2039. S2CID  220088635.
  35. ^ Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J, Murray R, Harrington H, et al. (mayo de 2005). "Moderación del efecto del consumo de cannabis en la adolescencia sobre la psicosis adulta mediante un polimorfismo funcional en el gen catecol- O -metiltransferasa: evidencia longitudinal de una interacción del gen X con el entorno". Psiquiatría biológica . 57 (10): 1117-1127. doi :10.1016/j.biopsych.2005.01.026. PMID  15866551. S2CID  39405111.
  36. ^ Zammit S, Spurlock G, Williams H, Norton N, Williams N, O'Donovan MC, Owen MJ (noviembre de 2007). "Efectos del genotipo de CHRNA7, CNR1 y COMT en la esquizofrenia: interacciones con el consumo de tabaco y cannabis". La revista británica de psiquiatría . 191 (5): 402–407. doi : 10.1192/bjp.bp.107.036129 . PMID  17978319.
    • Davenport L (16 de noviembre de 2007). "Los vínculos del gen del cannabis y el tabaquismo con la esquizofrenia son 'infundados'". MedWireNoticias . Archivado desde el original el 5 de noviembre de 2012 . Consultado el 5 de julio de 2010 .
  37. ^ Punchaichira TJ, Kukshal P, Bhatia T, Deshpande SN, Thelma BK (octubre de 2020). "El efecto de rs1076560 (DRD2) y rs4680 (COMT) sobre la discinesia tardía y la cognición en sujetos con esquizofrenia". Genética Psiquiátrica . 30 (5): 125-135. doi :10.1097/YPG.0000000000000258. PMC 10111058 . PMID  32931693. S2CID  221718209. 
  38. ^ ab Lelli-Chiesa G, Kempton MJ, Jogia J, Tatarelli R, Girardi P, Powell J, et al. (Abril de 2011). "El impacto del genotipo Val158Met catecol-O-metiltransferasa en los correlatos neuronales del procesamiento del afecto facial triste en pacientes con trastorno bipolar y sus familiares" (PDF) . Medicina Psicológica . 41 (4): 779–788. doi :10.1017/S0033291710001431. PMID  20667170. S2CID  206251638.
  39. ^ Kempton MJ, Haldane M, Jogia J, Christodoulou T, Powell J, Collier D, et al. (Abril de 2009). "Los efectos del género y el polimorfismo COMT Val158Met en el reconocimiento del afecto facial temeroso: un estudio de resonancia magnética funcional". La Revista Internacional de Neuropsicofarmacología . 12 (3): 371–381. doi : 10.1017/S1461145708009395 . PMID  18796186.
  40. ^ abc Wichers M, Aguilera M, Kenis G, Krabbendam L, Myin-Germeys I, Jacobs N, et al. (Diciembre de 2008). "El polimorfismo catecol-O-metil transferasa Val158Met y experiencia de recompensa en el flujo de la vida diaria". Neuropsicofarmacología . 33 (13): 3030–3036. doi : 10.1038/sj.npp.1301520 . PMID  17687265.
  41. ^ Montag C, Jurkiewicz M, Reuters M (mayo de 2012). "El papel del gen catecol-O-metiltransferasa (COMT) en la personalidad y trastornos psicopatológicos relacionados". Objetivos farmacológicos para los trastornos neurológicos y del SNC . 11 (3): 236–250. doi :10.2174/187152712800672382. PMC 4345409 . PMID  22483293. 
  42. ^ Cairns BE (mayo de 2010). "Fisiopatología del dolor por TTM: mecanismos básicos y sus implicaciones para la farmacoterapia". Revista de Rehabilitación Oral . 37 (6): 391–410. doi :10.1111/j.1365-2842.2010.02074.x. PMID  20337865.
  43. ^ Bonifácio MJ, Palma PN, Almeida L, Soares-da-Silva P (2007). "catecol-O-metiltransferasa y sus inhibidores en la enfermedad de Parkinson". Reseñas de medicamentos para el SNC . 13 (3): 352–379. doi :10.1111/j.1527-3458.2007.00020.x. PMC 6494163 . PMID  17894650. 
  44. ^ Jatana N, Apoorva N, Malik S, Sharma A, Latha N (enero de 2013). "Inhibidores de la catecol- O -metiltransferasa en el tratamiento de trastornos neurológicos". Agentes del sistema nervioso central en química medicinal . 13 (3): 166-194. doi :10.2174/1871524913666140109113341. PMID  24450388. Se ha demostrado que dos de los nitrocatecoles, entacapona... y tolcapone... reducen la dosis de L-DOPA requerida y también causan una mejoría en los síntomas clínicos, aunque la tolcapone resultó ser más eficaz debido a su mayor biodisponibilidad y una vida media más larga en comparación con la entacapona. Sin embargo, la tolcapona está clínicamente restringida debido a su mayor hepatotoxicidad y otros trastornos digestivos relacionados.

Otras lecturas

enlaces externos

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con la catecol O-metiltransferasa, COMT .