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caspasa 1

Caspasa-1 zimógeno

La enzima convertidora de caspasa-1 /interleucina-1 (ICE) es una enzima conservada evolutivamente que escinde proteolíticamente otras proteínas, como los precursores de las citoquinas inflamatorias interleucina 1β e interleucina 18 , así como el inductor de piroptosis Gasdermin D , en péptidos maduros activos. [5] [6] [7] Desempeña un papel central en la inmunidad celular como iniciador de la respuesta inflamatoria. Una vez activado mediante la formación de un complejo inflamasómico , inicia una respuesta proinflamatoria mediante la escisión y, por tanto, la activación de dos citoquinas inflamatorias , la interleucina 1β (IL-1β) y la interleucina 18 (IL-18), así como la piroptosis , una célula lítica programada. vía de muerte , a través de la escisión de Gasdermin D. [8] Las dos citoquinas inflamatorias activadas por Caspasa-1 se excretan de la célula para inducir aún más la respuesta inflamatoria en las células vecinas. [9]

Expresión celular

La caspasa-1 está conservada evolutivamente en muchos eucariotas del Reino Animalia . Debido a su papel en la respuesta inmune inflamatoria, se expresa altamente en los órganos inmunes como el hígado , el riñón , el bazo y la sangre ( neutrófilos ). [10] [11] Después de la infección, la respuesta inflamatoria aumenta la expresión de Caspasa-1, mediante un mecanismo de retroalimentación positiva que amplifica la respuesta. [11]

Estructura

La caspasa-1 se produce como un zimógeno que luego se puede escindir en subunidades de 20 kDa (p20) y 10 kDa (p10) que pasan a formar parte de la enzima activa. Active Caspase 1 contiene dos heterodímeros de p20 y p10. Contiene un dominio catalítico con un sitio activo que abarca las subunidades p20 y p10, [12] así como un dominio de reclutamiento y activación de caspasas ( CARD ) no catalítico. Interactúa con otras proteínas que contienen CARD , como la proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene una CARD ( ASC ) y la proteína 4 que contiene el dominio CARD de la familia del receptor tipo Nod ( NLR ) ( NLRC4 ) a través de interacciones CARD-CARD en la formación de inflamasomas. . [7] [13]

Regulación

Caspasa-1 inhibida con subunidades de 10 kDA (azul) y 20 kDA (verde) resaltadas.
Ejemplo de estructura inflamasómica. El centro de la estructura es el dominio catalítico, las patas exteriores son los dominios sensoriales.

Activación

Formación de anillo mediada por interacción TARJETA-TARJETA

La caspasa-1, normalmente en su forma de zimógeno fisiológicamente inactiva, se autoactiva cuando se ensambla en el complejo inflamasómico filamentoso mediante autoproteólisis en las subunidades p10 y p20. [14] [15] El complejo inflamasoma es un complejo de anillo compuesto por trímeros de una proteína sensora de señal específica, como los de la familia NLR y los receptores similares a AIM-1 (ausente en melanoma), una proteína adaptadora como ASC, y una caspasa, en este caso Caspasa-1. En algunos casos, cuando las proteínas de señalización contienen sus propias CARD, como en NLRP1 y NLRC4 , la interacción CARD-CARD es directa, lo que significa que no hay ninguna proteína adaptadora en el complejo. Hay una variedad de proteínas sensoras y adaptadoras, cuyas diversas combinaciones confieren las respuestas de los inflamasomas a señales específicas. Esto permite que la célula tenga diversos grados de respuestas inflamatorias según la gravedad de la señal de peligro recibida. [16] [17]

Inhibición

Las proteínas CARD only (COP), como su nombre lo indica, son proteínas que solo contienen CARD no catalíticas. Debido a la importancia de las interacciones CARD-CARD en la formación de inflamasomas, se sabe que muchos COP son inhibidores de la activación de caspasa. Para la caspasa-1, los genes para COP específicos (ICEBERG, COP1 (ICE/Pseudo-ICE) e INCA (tarjeta inhibidora)) se encuentran cerca de su locus y, por lo tanto, se cree que surgieron de eventos de duplicación genética y deleciones posteriores de genes. los dominios catalíticos. Aunque todos interactúan con los inflamasomas mediante interacciones CARD-CARD, difieren en la forma en que llevan a cabo sus funciones inhibidoras, así como en su eficacia para hacerlo. [15] [18] [19]

Por ejemplo, ICEBERG nuclea la formación de filamentos de Caspasa-1 y, por tanto, se incorpora a los filamentos, pero carece de la capacidad de inhibir la activación de los inflamasomas. En cambio, se cree que inhibe la activación de Caspasa-1 al interferir con la interacción de Caspasa-1 con otras proteínas importantes que contienen CARD. [15] [18] [19]

INCA, por otro lado, bloquea directamente el ensamblaje del inflamasoma al tapar los oligómeros CARD de Caspasa-1 , bloqueando así una mayor polimerización en los filamentos del inflamasoma. [18] [19] [20] [13]

De manera similar, también se sabe que algunas COP (proteínas de solo pirina) regulan la activación de Caspasa-1 mediante la inhibición de la activación del inflamasoma al unirse y bloquear las interacciones PYD, que también desempeñan un papel en la formación de los inflamasomas, aunque aún no se conocen los mecanismos exactos. bien establecido. [19] [21]

Inhibidores

Función

Escisión proteolítica

La caspasa 1 activada escinde proteolíticamente pro IL-1β y pro IL-18 en sus formas activas, IL-1β e IL-18. Las citoquinas activas conducen a una respuesta inflamatoria posterior. También escinde Gasdermin D en su forma activa, lo que conduce a piroptosis. [13]

Respuesta inflamatoria

Una vez maduradas, las citoquinas inician eventos de señalización posteriores para inducir una respuesta proinflamatoria y activar la expresión de genes antivirales . La velocidad, la especificidad y los tipos de respuesta dependen de la señal recibida, así como de la proteína sensora que la recibió. Las señales que pueden recibir los inflamasomas incluyen ARN viral de doble cadena , urea , radicales libres y otras señales asociadas con el peligro celular, incluso subproductos de otras vías de respuesta inmune. [24]

Las citoquinas maduras en sí mismas no contienen las secuencias de clasificación necesarias para ingresar a la vía secretora del RE-Golgi y, por lo tanto, no se excretan de la célula mediante métodos convencionales. Sin embargo, se teoriza que la liberación de estas citocinas proinflamatorias no depende de la ruptura celular mediante piroptosis y, de hecho, es un proceso activo. Existe evidencia tanto a favor como en contra de esta hipótesis. El hecho de que en muchos tipos de células las citoquinas se secreten a pesar de que no muestren absolutamente ningún signo de piroptosis, apoya esta hipótesis. [17] [25] Sin embargo, algunos experimentos muestran que los mutantes no funcionales de Gasdermin D todavía tenían una escisión normal de las citoquinas pero carecían de la capacidad de secretarlas, lo que indica que la piroptosis de hecho puede ser necesaria para la secreción de alguna manera. [26]

Respuesta de piroptosis

Después de la respuesta inflamatoria, una Caspasa-1 activada puede inducir piroptosis, una forma lítica de muerte celular, dependiendo de la señal recibida, así como de la proteína específica del dominio sensor del inflamasoma que la recibió. Aunque la piroptosis puede ser necesaria o no para la respuesta inflamatoria completa, la respuesta inflamatoria es completamente necesaria antes de que pueda ocurrir la piroptosis. [17] Para inducir piroptosis, Caspasa-1 escinde Gasdermin D en fragmentos que forman poros en la membrana plasmática. Como resultado de la presión osmótica, estos poros promueven la entrada de líquido, lo que resulta en la lisis y muerte celular. [27]

Otros roles

También se ha demostrado que la caspasa-1 induce necrosis y también puede funcionar en varias etapas del desarrollo. Los estudios de una proteína similar en ratones sugieren un papel en la patogénesis de la enfermedad de Huntington . El corte y empalme alternativo del gen da como resultado cinco variantes de transcripción que codifican distintas isoformas. [28] Estudios recientes implicaron a la caspasa-1 en la promoción de la muerte de las células T CD4 y la inflamación por el VIH, dos eventos característicos que impulsan la progresión de la enfermedad del VIH hacia el SIDA. [29] [30] [31] La actividad de caspasa-1 también se ha implicado en la acidificación de los lisosomas después de la fagocitosis de bacterias [32] y complejos inmunes. [33]

Ver también

Referencias

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