En neurociencia , la plasticidad sináptica es la capacidad de las sinapsis de fortalecerse o debilitarse con el tiempo, en respuesta a aumentos o disminuciones en su actividad. [1] Dado que se postula que los recuerdos están representados por circuitos neuronales ampliamente interconectados en el cerebro , la plasticidad sináptica es uno de los fundamentos neuroquímicos importantes del aprendizaje y la memoria ( ver teoría hebbiana ).
El cambio plástico a menudo resulta de la alteración del número de receptores de neurotransmisores ubicados en una sinapsis. [2] Hay varios mecanismos subyacentes que cooperan para lograr la plasticidad sináptica, incluidos los cambios en la cantidad de neurotransmisores liberados en una sinapsis y los cambios en la eficacia con la que las células responden a esos neurotransmisores. [3] Se ha descubierto que la plasticidad sináptica en las sinapsis excitatorias e inhibidoras depende de la liberación de calcio postsináptico . [2]
En 1973, Terje Lømo y Tim Bliss describieron por primera vez el fenómeno de la potenciación a largo plazo (PLP), ampliamente estudiado en la actualidad, en una publicación en el Journal of Physiology . El experimento descrito se llevó a cabo en la sinapsis entre la vía perforante y el giro dentado en los hipocampos de conejos anestesiados. Pudieron demostrar que una ráfaga de estímulo tetánico (100 Hz) en las fibras de la vía perforante condujo a un aumento dramático y duradero en la respuesta postsináptica de las células en las que estas fibras hacen sinapsis en el giro dentado. En el mismo año, la pareja publicó datos muy similares registrados en conejos despiertos. Este descubrimiento fue de particular interés debido al papel propuesto del hipocampo en ciertas formas de memoria.
Dos mecanismos moleculares para la plasticidad sináptica involucran a los receptores de glutamato NMDA y AMPA . La apertura de los canales NMDA (que se relaciona con el nivel de despolarización celular) conduce a un aumento en la concentración de Ca 2+ postsináptica y esto se ha relacionado con la potenciación a largo plazo, LTP (así como con la activación de la proteína quinasa ); una fuerte despolarización de la célula postsináptica desplaza por completo los iones de magnesio que bloquean los canales iónicos NMDA y permite que los iones de calcio ingresen a una célula, probablemente causando LTP, mientras que una despolarización más débil solo desplaza parcialmente los iones Mg 2+ , lo que resulta en una menor entrada de Ca 2+ en la neurona postsináptica y menores concentraciones intracelulares de Ca 2+ (que activan las fosfatasas proteicas e inducen depresión a largo plazo , LTD). [4]
Estas quinasas de proteína activadas sirven para fosforilar receptores excitatorios postsinápticos (por ejemplo, receptores AMPA ), mejorando la conducción de cationes y, por lo tanto, potenciando la sinapsis. Además, estas señales reclutan receptores adicionales en la membrana postsináptica, estimulando la producción de un tipo de receptor modificado, facilitando así una afluencia de calcio. Esto a su vez aumenta la excitación postsináptica por un estímulo presináptico dado. Este proceso puede revertirse a través de la actividad de las fosfatasas de proteína, que actúan para desfosforilar estos canales de cationes. [5]
El segundo mecanismo depende de una cascada de segundos mensajeros que regula la transcripción genética y los cambios en los niveles de proteínas clave como CaMKII y PKAII. La activación de la vía del segundo mensajero conduce a mayores niveles de CaMKII y PKAII dentro de la espina dendrítica . Estas proteínas quinasas se han relacionado con el crecimiento del volumen de la espina dendrítica y los procesos de LTP como la adición de receptores AMPA a la membrana plasmática y la fosforilación de canales iónicos para una mayor permeabilidad. [6] La localización o compartimentación de las proteínas activadas ocurre en presencia de su estímulo dado que crea efectos locales en la espina dendrítica. El influjo de calcio de los receptores NMDA es necesario para la activación de CaMKII. Esta activación se localiza en las espinas con estimulación focal y se inactiva antes de propagarse a las espinas adyacentes o al eje, lo que indica un mecanismo importante de LTP en el que los cambios particulares en la activación de proteínas pueden localizarse o compartimentarse para mejorar la capacidad de respuesta de las espinas dendríticas individuales. Las espinas dendríticas individuales son capaces de formar respuestas únicas a las células presinápticas. [7] Este segundo mecanismo puede ser desencadenado por la fosforilación de proteínas , pero lleva más tiempo y dura más tiempo, proporcionando el mecanismo para el almacenamiento de memoria de larga duración. La duración de la LTP puede regularse mediante la descomposición de estos segundos mensajeros . La fosfodiesterasa , por ejemplo, descompone el mensajero secundario AMPc , que se ha implicado en el aumento de la síntesis del receptor AMPA en la neurona postsináptica [ cita requerida ] .
Los cambios duraderos en la eficacia de las conexiones sinápticas ( potenciación a largo plazo o LTP) entre dos neuronas pueden implicar el establecimiento y la ruptura de contactos sinápticos. Los genes como la activina ß-A, que codifica una subunidad de la activina A , se regulan positivamente durante la etapa temprana de la LTP. La molécula de activina modula la dinámica de la actina en las espinas dendríticas a través de la vía de la MAP-quinasa . Al cambiar la estructura citoesquelética de F-actina de las espinas dendríticas, los cuellos de las espinas se alargan produciendo un mayor aislamiento eléctrico. [8] El resultado final es el mantenimiento a largo plazo de la LTP. [9]
El número de canales iónicos en la membrana postsináptica afecta la fuerza de la sinapsis. [10] La investigación sugiere que la densidad de receptores en las membranas postsinápticas cambia, afectando la excitabilidad de la neurona en respuesta a los estímulos. En un proceso dinámico que se mantiene en equilibrio, el receptor de N-metil D-aspartato (receptor NMDA) y los receptores AMPA se agregan a la membrana por exocitosis y se eliminan por endocitosis . [11] [12] [13] Estos procesos, y por extensión el número de receptores en la membrana, pueden ser alterados por la actividad sináptica. [11] [13] Los experimentos han demostrado que los receptores AMPA son entregados a la sinapsis a través de la fusión de la membrana vesicular con la membrana postsináptica a través de la proteína quinasa CaMKII, que es activada por la afluencia de calcio a través de los receptores NMDA. CaMKII también mejora la conductancia iónica AMPA a través de la fosforilación. [14] Cuando hay una activación de alta frecuencia del receptor NMDA, hay un aumento en la expresión de una proteína PSD-95 que aumenta la capacidad sináptica para los receptores AMPA. [15] Esto es lo que conduce a un aumento a largo plazo de los receptores AMPA y, por lo tanto, de la fuerza y plasticidad sinápticas.
Si la fuerza de una sinapsis se refuerza únicamente con la estimulación o se debilita por su falta, se desarrollará un ciclo de retroalimentación positiva , que hará que algunas células nunca se activen y que otras lo hagan demasiado. Pero también existen dos formas reguladoras de plasticidad, llamadas escalamiento y metaplasticidad , que proporcionan retroalimentación negativa . [13] El escalamiento sináptico es un mecanismo primario por el cual una neurona puede estabilizar las tasas de activación hacia arriba o hacia abajo. [16]
El escalamiento sináptico sirve para mantener las fortalezas de las sinapsis entre sí, disminuyendo las amplitudes de los pequeños potenciales postsinápticos excitatorios en respuesta a la excitación continua y elevándolas después de un bloqueo o inhibición prolongados. [13] Este efecto ocurre gradualmente durante horas o días, al cambiar el número de receptores NMDA en la sinapsis (Pérez-Otaño y Ehlers, 2005). La metaplasticidad varía el nivel umbral en el que ocurre la plasticidad, lo que permite respuestas integradas a la actividad sináptica espaciadas en el tiempo y previene estados saturados de LTP y LTD. Dado que LTP y LTD ( depresión a largo plazo ) dependen de la afluencia de Ca 2+ a través de los canales NMDA, la metaplasticidad puede deberse a cambios en los receptores NMDA, amortiguación de calcio alterada, estados alterados de quinasas o fosfatasas y una preparación de la maquinaria de síntesis de proteínas. [17] El escalamiento sináptico es un mecanismo primario por el cual una neurona es selectiva a sus entradas variables. [18] Los circuitos neuronales afectados por LTP/LTD y modificados por el escalamiento y la metaplasticidad conducen al desarrollo y la regulación de circuitos neuronales reverberatorios de manera hebbiana, lo que se manifiesta como memoria, mientras que los cambios en los circuitos neuronales, que comienzan a nivel de la sinapsis, son una parte integral de la capacidad de un organismo para aprender. [19]
También existe un elemento de especificidad de las interacciones bioquímicas para crear plasticidad sináptica, a saber, la importancia de la ubicación. Los procesos ocurren en microdominios, como la exocitosis de los receptores AMPA, que está regulada espacialmente por el t-SNARE STX4 . [20] La especificidad también es un aspecto importante de la señalización CAMKII que involucra el calcio del nanodominio. [7] El gradiente espacial de PKA entre las espinas y los ejes dendríticos también es importante para la fuerza y la regulación de la plasticidad sináptica. [6] Es importante recordar que los mecanismos bioquímicos que alteran la plasticidad sináptica ocurren a nivel de sinapsis individuales de una neurona. Dado que los mecanismos bioquímicos se limitan a estos "microdominios", la plasticidad sináptica resultante afecta solo a la sinapsis específica en la que tuvo lugar.
Se ha demostrado que un modelo bidireccional de plasticidad sináptica, que describa tanto la LTP como la LTD, es necesario para diversos mecanismos de aprendizaje en neurociencia computacional , redes neuronales y biofísica . Se han estudiado en profundidad tres hipótesis principales sobre la naturaleza molecular de esta plasticidad, y ninguna de ellas se considera un mecanismo exclusivo:
De estas, las dos últimas hipótesis se han examinado matemáticamente recientemente y han demostrado tener una dinámica dependiente del calcio idéntica, lo que proporciona una fuerte evidencia teórica para un modelo de plasticidad basado en el calcio, que en un modelo lineal donde se conserva el número total de receptores parece
dónde
Tanto y como se encuentran experimentalmente y coinciden en los resultados de ambas hipótesis. El modelo realiza simplificaciones importantes que lo hacen inadecuado para predicciones experimentales reales, pero proporciona una base significativa para la hipótesis de una dependencia de la plasticidad sináptica basada en el calcio. [21]
La plasticidad sináptica a corto plazo actúa en una escala temporal que va desde decenas de milisegundos hasta unos pocos minutos, a diferencia de la plasticidad a largo plazo, que dura desde minutos hasta horas. La plasticidad a corto plazo puede fortalecer o debilitar una sinapsis.
La mejora sináptica a corto plazo resulta de una mayor probabilidad de que las terminales sinápticas liberen transmisores en respuesta a potenciales de acción presinápticos. Las sinapsis se fortalecerán durante un corto tiempo debido a un aumento en la cantidad de transmisor empaquetado liberado en respuesta a cada potencial de acción. [22] Dependiendo de las escalas de tiempo en las que actúa, la mejora sináptica se clasifica como facilitación neuronal , aumento sináptico o potenciación postetánica .
La fatiga o depresión sináptica suele atribuirse al agotamiento de las vesículas fácilmente liberables. La depresión también puede surgir de procesos postsinápticos y de la activación por retroalimentación de los receptores presinápticos. [23] Se cree que la depresión heterosináptica está vinculada a la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) de los astrocitos . [24]
La depresión a largo plazo (LTD) y la potenciación a largo plazo (LTP) son dos formas de plasticidad a largo plazo, que duran minutos o más, que ocurren en las sinapsis excitatorias. [2] La LTD y la LTP dependientes de NMDA se han investigado ampliamente y se ha descubierto que requieren la unión de glutamato y glicina o D-serina para la activación de los receptores NMDA. [24] Se ha descubierto que el punto de inflexión para la modificación sináptica de una sinapsis es modificable en sí mismo, dependiendo de la historia de la sinapsis. [25] Recientemente, se han realizado varios intentos para ofrecer un modelo integral que pueda explicar la mayoría de las formas de plasticidad sináptica. [26]
La activación breve de una vía excitatoria puede producir lo que se conoce como depresión a largo plazo (LTD) de la transmisión sináptica en muchas áreas del cerebro. La LTD es inducida por un nivel mínimo de despolarización postsináptica y un aumento simultáneo de la concentración de calcio intracelular en la neurona postsináptica. La LTD puede iniciarse en sinapsis inactivas si la concentración de calcio se eleva al nivel mínimo requerido por la activación heterosináptica, o si se eleva la concentración extracelular. Estas condiciones alternativas capaces de causar LTD difieren de la regla de Hebb y, en cambio, dependen de modificaciones de la actividad sináptica. Se ha descubierto que la liberación de D-serina por los astrocitos conduce a una reducción significativa de LTD en el hipocampo. [24] La LTD dependiente de la actividad se investigó en 2011 para las sinapsis eléctricas (modificación de la eficacia de las uniones estrechas a través de su actividad). [27] En el cerebro, el cerebelo es una de las estructuras donde la LTD es una forma de neuroplasticidad. [28]
La potenciación a largo plazo, comúnmente denominada LTP, es un aumento en la respuesta sináptica después de pulsos potenciadores de estímulos eléctricos que se mantiene a un nivel por encima de la respuesta de referencia durante horas o más. La LTP implica interacciones entre las neuronas postsinápticas y las entradas presinápticas específicas que forman una asociación sináptica, y es específica de la vía estimulada de transmisión sináptica. La estabilización a largo plazo de los cambios sinápticos está determinada por un aumento paralelo de las estructuras pre y postsinápticas, como el botón axonal , la espina dendrítica y la densidad postsináptica . [15] A nivel molecular, se ha demostrado que un aumento de las proteínas de andamiaje postsinápticas PSD-95 y Homer1c se correlaciona con la estabilización del agrandamiento sináptico. [15]
Se ha descubierto que la modificación de la cobertura de los astrocitos en las sinapsis del hipocampo es resultado de la inducción de LTP , que se ha encontrado que está vinculada a la liberación de D-serina , óxido nítrico y la quimiocina s100B por los astrocitos . [ 24] La LTP también es un modelo para estudiar la base sináptica de la plasticidad hebbiana. Las condiciones de inducción se parecen a las descritas para el inicio de la depresión a largo plazo (LTD), pero se necesita una despolarización más fuerte y un mayor aumento de calcio para lograr la LTP. [29] Los experimentos realizados estimulando una serie de espinas dendríticas individuales han demostrado que la cooperatividad sináptica de tan solo dos espinas dendríticas adyacentes previene la LTD, permitiendo solo la LTP. [30]
La modificación de la fuerza sináptica se denomina plasticidad funcional. Los cambios en la fuerza sináptica involucran mecanismos distintos de tipos particulares de células gliales , siendo los astrocitos el tipo más investigado . [24]
Cada tipo de plasticidad sináptica tiene diferentes usos computacionales. [31] Se ha demostrado que la facilitación a corto plazo sirve como entrada de mapeo y memoria de trabajo para la lectura, la depresión a corto plazo para eliminar la autocorrelación. La potenciación a largo plazo se utiliza para el almacenamiento de la memoria espacial, mientras que la depresión a largo plazo se utiliza tanto para codificar características espaciales, debilitar selectivamente las sinapsis y limpiar rastros de memoria antiguos, respectivamente. La plasticidad dependiente del tiempo de pico hacia adelante se utiliza para la correlación temporal de largo alcance, la codificación temporal y la codificación espaciotemporal. La plasticidad dependiente del tiempo de pico inverso actúa como filtrado sensorial.
![{\displaystyle {\frac {dW_{i}(t)}{dt}}={\frac {1}{\tau ([Ca^{2+}]_{i})}}\left(\Omega ([Ca^{2+}]_{i})-W_{i}\right),}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/9e2b8401c9b7f1a704d4900dc33b6edc0edd24a6)
![{\displaystyle [Ca^{2+}]}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/2486b37d36b435e1328d6650185cb2652e8e0760)
