En farmacología y bioquímica , los moduladores alostéricos son un grupo de sustancias que se unen a un receptor para cambiar la respuesta de ese receptor a los estímulos. Algunos de ellos, como las benzodiacepinas o las bebidas alcohólicas , funcionan como drogas psicoactivas . [1] El sitio al que se une un modulador alostérico (es decir, un sitio alostérico ) no es el mismo al que se uniría un agonista endógeno del receptor (es decir, un sitio ortostérico ). Tanto los moduladores como los agonistas pueden denominarse ligandos de receptores . [2]
Los moduladores alostéricos pueden ser de 3 tipos: positivos, negativos o neutros. Los tipos positivos aumentan la respuesta del receptor al aumentar la probabilidad de que un agonista se una a un receptor (es decir, afinidad ), aumentando su capacidad para activar el receptor (es decir, eficacia ), o ambas cosas. Los tipos negativos disminuyen la afinidad y/o eficacia del agonista. Los tipos neutros no afectan la actividad agonista, pero pueden impedir que otros moduladores se unan a un sitio alostérico. Algunos moduladores también funcionan como agonistas alostéricos y producen un efecto agonista por sí solos. [2]
El término "alosterico" deriva de la lengua griega. Allos significa "otro", y estéreos , "sólido" o "forma". Esto se puede traducir como "otra forma", que indica los cambios conformacionales dentro de los receptores causados por los moduladores a través de los cuales los moduladores afectan la función del receptor. [3]
Los moduladores alostéricos pueden alterar la afinidad y eficacia de otras sustancias que actúan sobre un receptor. Un modulador también puede aumentar la afinidad y disminuir la eficacia o viceversa. [4] La afinidad es la capacidad de una sustancia para unirse a un receptor . La eficacia es la capacidad de una sustancia para activar un receptor, expresada como un porcentaje de la capacidad de la sustancia para activar el receptor en comparación con el agonista endógeno del receptor . Si la eficacia es cero, la sustancia se considera antagonista . [1]
El sitio al que se unen los agonistas endógenos se denomina sitio ortostérico . Los moduladores no se unen a este sitio. Se unen a otros sitios adecuados, que se denominan sitios alostéricos . [2] Al unirse, los moduladores generalmente cambian la estructura tridimensional (es decir, la conformación ) del receptor. Esto a menudo hará que el sitio ortostérico también cambie, lo que puede alterar el efecto de la unión de un agonista. [4] Los moduladores alostéricos también pueden estabilizar una de las configuraciones normales de un receptor. [5]
En la práctica, la modulación puede resultar complicada. Un modulador puede funcionar como un agonista parcial , lo que significa que no necesita el agonista que modula para producir efectos agonísticos. [6] Además, es posible que la modulación no afecte por igual las afinidades o eficacias de diferentes agonistas. Si un grupo de agonistas diferentes que deberían tener la misma acción se unen al mismo receptor, es posible que algunos moduladores no modulen los agonistas de la misma manera. [4]
Un modulador puede tener 3 efectos dentro de un receptor. Una es su capacidad o incapacidad para activar un receptor (2 posibilidades). Los otros dos son la afinidad y la eficacia del agonista. Se pueden aumentar, disminuir o no modificar (3 y 3 posibilidades). Esto produce 17 posibles combinaciones de moduladores. [4] Hay 18 (=2*3*3) si también se incluye el tipo de modulador neutro.
Por todas las consideraciones prácticas, estas combinaciones se pueden generalizar sólo a 5 clases [4] y 1 neutro:
Debido a la variedad de ubicaciones en los receptores que pueden servir como sitios para la modulación alostérica, así como a la falta de sitios reguladores que los rodean, los moduladores alostéricos pueden actuar en una amplia variedad de mecanismos. [ cita necesaria ]
Algunos moduladores alostéricos inducen un cambio conformacional en su receptor objetivo que aumenta la afinidad de unión y/o la eficacia del agonista del receptor. [2] Ejemplos de tales moduladores incluyen benzodiazepinas y barbitúricos , que son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A. Las benzodiacepinas como el diazepam se unen entre las subunidades α y γ de los canales iónicos del receptor GABA A y aumentan la frecuencia de apertura del canal, pero no la duración de cada apertura. Los barbitúricos como el fenobarbital se unen a los dominios β y aumentan la duración de cada apertura, pero no la frecuencia. [9]
Algunos moduladores actúan para estabilizar los cambios conformacionales asociados con el estado unido al agonista. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor esté en la conformación activa, pero no impide que el receptor vuelva al estado inactivo. Con una mayor probabilidad de permanecer en el estado activo, el receptor se unirá al agonista por más tiempo. Los receptores AMPA modulados por aniracetam y CX614 se desactivarán más lentamente y facilitarán un mayor transporte general de cationes. Es probable que esto se logre mediante la unión del aniracetam o CX614 a la parte posterior de la "concha de almeja" que contiene el sitio de unión del glutamato , estabilizando la conformación cerrada asociada con la activación del receptor AMPA. [5] [9]
La señal general se puede aumentar previniendo la desensibilización de un receptor. La desensibilización impide que un receptor se active, a pesar de la presencia de un agonista. Esto suele ser causado por exposiciones repetidas o intensas a un agonista. Eliminar o reducir este fenómeno aumenta la activación general del receptor. Los receptores AMPA son susceptibles a la desensibilización mediante una alteración de una interfaz dímera del dominio de unión al ligando. Se ha demostrado que la ciclotiazida estabiliza esta interfaz y retarda la desensibilización y, por lo tanto, se considera un modulador alostérico positivo. [5]
Los moduladores pueden regular directamente los receptores en lugar de afectar la unión del agonista. De manera similar a estabilizar la conformación ligada del receptor, un modulador que actúa en este mecanismo estabiliza una conformación asociada con el estado activo o inactivo. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor se ajuste al estado estabilizado y module la actividad del receptor en consecuencia. Los receptores sensores de calcio se pueden modular de esta manera ajustando el pH . Un pH más bajo aumenta la estabilidad del estado inactivo y, por lo tanto, disminuye la sensibilidad del receptor. Se especula que los cambios de carga asociados con los ajustes del pH provocan un cambio conformacional en el receptor favoreciendo la inactivación. [10]
Los moduladores que aumentan sólo la afinidad de los agonistas parciales y totales permiten alcanzar su máxima eficacia antes en concentraciones más bajas de agonistas, es decir, la pendiente y la meseta de una curva dosis-respuesta cambian a concentraciones más bajas. [4]
Los moduladores que aumentan la eficacia aumentan la eficacia máxima de los agonistas parciales. Los agonistas completos ya activan completamente los receptores, por lo que los moduladores no afectan su eficacia máxima, sino que cambian de alguna manera sus curvas de respuesta a concentraciones de agonistas más bajas. [4]
Los receptores relacionados tienen sitios ortostéricos que son muy similares en estructura, ya que las mutaciones dentro de este sitio pueden disminuir especialmente la función del receptor. Esto puede ser perjudicial para los organismos, por lo que la evolución no suele favorecer tales cambios. Los sitios alostéricos son menos importantes para la función de los receptores, razón por la cual a menudo presentan una gran variación entre receptores relacionados. Esta es la razón por la que, en comparación con los fármacos ortostéricos, los fármacos alostéricos pueden ser muy específicos , es decir, dirigir sus efectos sólo a un conjunto muy limitado de tipos de receptores. Sin embargo, dicha variabilidad del sitio alostérico ocurre también entre especies, por lo que los efectos de las drogas alostéricas varían mucho entre especies. [11]
Los moduladores no pueden activar o desactivar los receptores por completo, ya que la acción moduladora depende de ligandos endógenos como los neurotransmisores , que tienen una producción limitada y controlada dentro del cuerpo. Esto puede reducir el riesgo de sobredosis en comparación con fármacos ortostéricos de acción similar. También puede permitir una estrategia en la que se puedan tomar de forma segura dosis lo suficientemente grandes como para saturar los receptores para prolongar los efectos del fármaco. [4] Esto también permite que los receptores se activen en momentos prescritos (es decir, en respuesta a un estímulo) en lugar de ser activados constantemente por un agonista, independientemente del momento o el propósito. [12]
Los moduladores afectan las respuestas existentes dentro de los tejidos y pueden permitir la focalización de fármacos específicos en tejidos. Esto es diferente a los fármacos ortostéricos, que tienden a producir un efecto menos específico dentro del cuerpo en todos los receptores a los que pueden unirse. [4]
También se ha demostrado que algunos moduladores carecen del efecto desensibilizante que tienen algunos agonistas. Los receptores nicotínicos de acetilcolina , por ejemplo, se desensibilizan rápidamente en presencia de fármacos agonistas, pero mantienen su función normal en presencia de PAM. [13]
La modulación alostérica ha demostrado ser beneficiosa para muchas afecciones que anteriormente eran difíciles de controlar con otros productos farmacéuticos. Éstas incluyen:
{{cite book}}
: |journal=
ignorado ( ayuda )