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Subunidad beta de la hemoglobina

En los humanos, el gen HBB se encuentra en el cromosoma 11 en la posición p15.5.

La subunidad beta de la hemoglobina ( beta globina , β-globina , hemoglobina beta , hemoglobina beta ) es una proteína globina , codificada por el gen HBB , que junto con la alfa globina ( HBA ), constituye la forma más común de hemoglobina en humanos adultos, la hemoglobina A (HbA). [5] Tiene 147 aminoácidos de longitud y un peso molecular de 15.867 Da . La HbA humana adulta normal es un heterotetrámero que consta de dos cadenas alfa y dos cadenas beta.

El gen HBB está codificado por el cromosoma humano 11. Las mutaciones en el gen producen varias variantes de las proteínas que están implicadas en trastornos genéticos como la anemia falciforme y la beta talasemia , así como en rasgos beneficiosos como la resistencia genética a la malaria . [6] [7] Se han descubierto al menos 50 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [8]

Locus genético

La proteína HBB es producida por el gen HBB que se encuentra en el locus multigénico del locus de la β-globina en el cromosoma 11 , específicamente en la posición del brazo corto 15.4. La expresión de la beta globina y las globinas vecinas en el locus de la β-globina está controlada por una única región de control del locus (LCR), el elemento regulador más importante en el locus ubicado aguas arriba de los genes de la globina. [9] La variante alélica normal tiene 1600 pares de bases (pb) de longitud y contiene tres exones . El orden de los genes en el grupo de la beta-globina es 5' - épsilon – gamma-G – gamma-A – delta – beta - 3'. [5]

Interacciones

El HBB interactúa con la hemoglobina alfa 1 (HBA1) para formar la hemoglobina A, la principal hemoglobina en los adultos humanos. [10] [11] La interacción es doble. En primer lugar, un HBB y un HBA1 se combinan, de forma no covalente, para formar un dímero. En segundo lugar, dos dímeros se combinan para formar el tetrámero de cuatro cadenas, y este se convierte en la hemoglobina funcional. [12]

Trastornos genéticos asociados

Talasemia beta

La beta talasemia es una mutación genética hereditaria en uno (beta talasemia menor) o en ambos (beta talasemia mayor) de los alelos de beta globina del cromosoma 11. Los alelos mutantes se subdividen en dos grupos: β0, en el que no se produce beta globina funcional, y β+, en el que se produce una pequeña cantidad de proteína beta globina normal. La beta talasemia menor se produce cuando una persona hereda un alelo Beta normal y un alelo Beta anormal (ya sea β0 o β+). La beta talasemia menor produce una anemia microcítica leve que suele ser asintomática o puede causar fatiga o palidez. La beta talasemia mayor se produce cuando una persona hereda dos alelos anormales. Pueden ser dos alelos β+, dos alelos β0 o uno de cada uno. La beta talasemia mayor es una enfermedad grave. Se observa anemia grave a partir de los 6 meses de edad. Sin tratamiento médico, la muerte suele ocurrir antes de los 12 años. [13] La beta talasemia mayor se puede tratar con transfusiones de sangre de por vida o trasplante de médula ósea . [14] [15]

Según un estudio reciente, la mutación stop gain Gln40stop en el gen HBB es una causa frecuente de beta-talasemia autosómica recesiva en los sardos (casi exclusiva de Cerdeña). Los portadores de esta mutación muestran un aumento del recuento de glóbulos rojos. Como curiosidad, la misma mutación también se asoció a una disminución de los niveles séricos de LDL en los portadores, por lo que los autores sugieren que se debe a la necesidad de colesterol para regenerar las membranas celulares. [16]

Anemia drepanocítica

Se han descubierto más de mil variantes naturales de la HBB . La más común es la HbS, que causa la anemia de células falciformes . La HbS se produce por una mutación puntual en la HBB en la que el codón GAG se sustituye por GTG. Esto da como resultado la sustitución del aminoácido hidrofílico ácido glutámico por el aminoácido hidrofóbico valina en la séptima posición (β6Glu→Val). Esta sustitución crea un punto hidrofóbico en el exterior de la proteína que se adhiere a la región hidrofóbica de la cadena beta de una molécula de hemoglobina adyacente. Esto provoca además la aglutinación de las moléculas de HbS en fibras rígidas, lo que provoca la "formación de células falciformes" de todos los glóbulos rojos en la condición homocigótica ( HbS/HbS ). [17] El alelo homocigótico se ha convertido en uno de los factores genéticos más letales, [18] mientras que las personas heterocigotas para el alelo mutante ( HbS/HbA ) son resistentes a la malaria y desarrollan efectos mínimos de la anemia. [19]

Hemoglobina C

La enfermedad de células falciformes está estrechamente relacionada con otra hemoglobina mutante llamada hemoglobina C (HbC), porque pueden heredarse juntas. [20] La mutación de HbC está en la misma posición que la HbS, pero el ácido glutámico es reemplazado por lisina (β6Glu→Lys). La mutación es particularmente frecuente en las poblaciones de África occidental. La HbC proporciona una protección casi total contra Plasmodium falciparum en individuos homocigotos (CC) y una protección intermedia en individuos heterocigotos (AC). [21] Esto indica que la HbC tiene una influencia más fuerte que la HbS y se prevé que reemplace a la HbS en regiones endémicas de malaria. [22]

Hemoglobina E

Otra mutación puntual en HBB, en la que el ácido glutámico se reemplaza por lisina en la posición 26 (β26Glu→Lys), conduce a la formación de hemoglobina E (HbE). [23] La HbE tiene una asociación muy inestable entre α y β-globina. Aunque la proteína inestable en sí misma tiene un efecto leve, heredada con los rasgos de HbS y talasemia, se convierte en una forma potencialmente mortal de β-talasemia. La mutación es de origen relativamente reciente, lo que sugiere que resultó de una presión selectiva contra la malaria grave por falciparum, ya que el alelo heterocigoto previene el desarrollo de la malaria. [24]

Evolución humana

La malaria causada por Plasmodium falciparum es un factor selectivo importante en la evolución humana . [7] [25] Ha influido en las mutaciones de HBB en diversos grados, lo que ha dado lugar a la existencia de numerosas variantes de HBB. Algunas de estas mutaciones no son directamente letales y, en cambio, confieren resistencia a la malaria, en particular en África, donde la malaria es una epidemia. [26] Las personas de ascendencia africana han evolucionado para tener tasas más altas de la HBB mutante porque los individuos heterocigotos tienen un glóbulo rojo deformado que evita los ataques de los parásitos de la malaria. Por lo tanto, los mutantes de HBB son fuentes de selección positiva en estas regiones y son importantes para su supervivencia a largo plazo. [6] [27] Estos marcadores de selección son importantes para rastrear la ascendencia humana y la diversificación desde África . [28]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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