Una región de control del locus ( LCR ) es un elemento regulador cis de largo alcance que mejora la expresión de genes vinculados en los sitios de cromatina distal . Funciona de manera dependiente del número de copias y es específico de tejido, como se ve en la expresión selectiva de genes de β-globina en células eritroides . [1] Los niveles de expresión de los genes pueden ser modificados por el LCR y elementos próximos al gen, como promotores , potenciadores y silenciadores . El LCR funciona reclutando complejos modificadores de la cromatina , coactivadores y de transcripción . [2] Su secuencia se conserva en muchos vertebrados, y la conservación de sitios específicos puede sugerir importancia en su función. [2] Se ha comparado con un superpotenciador, ya que ambos realizan una regulación cis de largo alcance mediante el reclutamiento del complejo de transcripción. [3]
La β-globina LCR se identificó hace más de 20 años en estudios con ratones transgénicos . Estos estudios determinaron que el LCR era necesario para la regulación normal de la expresión del gen de la beta-globina. [4] La evidencia de la presencia de este elemento regulador adicional provino de un grupo de pacientes que carecían de una región de 20 kb aguas arriba del grupo de β-globina que era vital para la expresión de cualquiera de los genes de β-globina. Aunque todos los genes y los demás elementos reguladores estaban intactos, sin este dominio no se expresó ninguno de los genes del grupo de β-globina. [5]
Aunque el nombre implica que el LCR está limitado a una sola región, esta implicación sólo se aplica al LCR de β-globina (HBB-LCR). Otros estudios han encontrado que un único LCR puede distribuirse en múltiples áreas alrededor y dentro de los genes que controla. El LCR de β-globina en ratones y humanos se encuentra entre 6 y 22 kb aguas arriba del primer gen de globina ( épsilon ). Controla los siguientes genes: [1] [2]
Existe una opsina LCR (OPSIN-LCR) que controla la expresión de OPN1LW y las primeras copias de OPN1MW en el cromosoma X humano, aguas arriba de estos genes. [6] Un LCR disfuncional puede causar la pérdida de expresión de ambas opsinas, lo que lleva a la monocromía del cono azul . [7] Este LCR también se conserva en peces teleósteos , incluido el pez cebra . [8]
En 2002, se conocían 21 áreas LCR en humanos. [1] A partir de 2019, se registran 11 LCR humanos en la base de datos del NCBI. [9]
Aunque se han realizado estudios para intentar identificar un modelo de cómo funciona el LCR, la evidencia de los siguientes modelos no está fuertemente respaldada ni descartada. [1]
Los factores de transcripción se unen a núcleos de sitios hipersensibles y hacen que el LCR forme un bucle que puede interactuar con el promotor del gen que regula. [1]
Los factores de transcripción se unen al LCR para formar un complejo. El complejo se mueve a lo largo de la hélice del ADN hasta que puede unirse al promotor del gen que regula. Una vez unido, el aparato transcripcional aumenta la expresión genética. [1]
Esta hipótesis combina los modelos de bucle y seguimiento, lo que sugiere que los factores de transcripción se unen al LCR para formar un bucle, que luego busca y se une al promotor del gen que regula. [1]
Los factores de transcripción se unen al ADN desde el LCR al promotor de forma ordenada utilizando proteínas que no se unen al ADN y modificadores de cromatina. Esto cambia la conformación de la cromatina para exponer el dominio transcripcional. [1]
Los estudios en ratones transgénicos han demostrado que la eliminación del LCR de β-globina hace que la región del cromosoma se condense en un estado heterocromático . [1] [2] Esto conduce a una disminución de la expresión de los genes de la β-globina, que puede causar β-talasemia en humanos y ratones.