Riesgo de por vida y edad media en el momento del diagnóstico de cánceres asociados al síndrome de Lynch [3]
Además de los tipos de cáncer que se encuentran en el cuadro anterior, se entiende que el síndrome de Lynch también contribuye a un mayor riesgo de cáncer de intestino delgado, cáncer de páncreas , cáncer de uréter/pelvis renal, cáncer de vías biliares , cáncer de cerebro y neoplasias sebáceas . [3] Un mayor riesgo de cáncer de próstata y cáncer de mama también se ha asociado con el síndrome de Lynch, aunque esta relación no se comprende del todo. [3]
Dos tercios de los cánceres de colon ocurren en el colon proximal y los signos y síntomas comunes incluyen sangre en las heces, diarrea o estreñimiento y pérdida de peso involuntaria . [4] La edad promedio de diagnóstico de cáncer colorrectal es 44 años para los miembros de familias que cumplen con los criterios de Amsterdam. [ cita médica necesaria ] La edad promedio de diagnóstico del cáncer de endometrio es de aproximadamente 46 años. [ cita médica necesaria ] Entre las mujeres con HNPCC que tienen cáncer de colon y de endometrio, aproximadamente la mitad presenta primero cáncer de endometrio , lo que convierte al cáncer de endometrio en el cáncer centinela más común en el síndrome de Lynch. [5] El síntoma más común del cáncer de endometrio es el sangrado vaginal anormal. [6] En el HNPCC, la edad promedio de diagnóstico del cáncer gástrico es 56 años, siendo el adenocarcinoma de tipo intestinal la patología reportada con mayor frecuencia. Los cánceres de ovario asociados al HNPCC tienen una edad promedio de diagnóstico de 42,5 años; aproximadamente el 30% se diagnostica antes de los 40 años. [ cita médica necesaria ]
Se ha encontrado una variación significativa en la tasa de cáncer dependiendo de la mutación involucrada. [7] [8] Hasta la edad de 75 años, los riesgos de diferentes cánceres debido a las mutaciones se muestran en la siguiente tabla.
La proteína MSH2 se dimeriza con la proteína MSH6, que identifica desajustes mediante un modelo de pinza deslizante , una proteína para buscar errores. [15] [16]
La alteración de cualquiera de los genes del dímero de proteína altera la función de la proteína. [17] Estos 4 genes están involucrados en la corrección de errores (reparación de desajustes), por lo que la disfunción de los genes puede llevar a la incapacidad de corregir errores de replicación del ADN y causar el síndrome de Lynch. [18] Se sabe que el síndrome de Lynch está asociado con otras mutaciones en genes implicados en la vía de reparación de errores de coincidencia del ADN :
Las personas con mutaciones MSH6 tienen más probabilidades de tener criterios de Amsterdam II negativos. [24] La presentación con MSH6 es ligeramente diferente de la de MLH1 y MSH2, y el término "síndrome de MSH6" se ha utilizado para describir esta afección. [25] En un estudio, las directrices de Bethesda fueron más sensibles que los Criterios de Amsterdam para detectarlo. [26]
Hasta el 39% de las familias con mutaciones en un gen del síndrome de Lynch no cumplen los criterios de Amsterdam . [ cita necesaria ] Por lo tanto, se debe considerar que las familias que tienen una mutación nociva en un gen del síndrome de Lynch tienen síndrome de Lynch independientemente del alcance de los antecedentes familiares. Esto también significa que los criterios de Amsterdam no logran identificar a muchas personas que corren riesgo de padecer el síndrome de Lynch. Mejorar los criterios de detección es un área activa de investigación, como se detalla en la sección Estrategias de detección de este artículo.
La mayoría de las personas con síndrome de Lynch heredan la afección de uno de sus padres. Sin embargo, debido a la penetrancia incompleta, la edad variable del diagnóstico de cáncer, la reducción del riesgo de cáncer o la muerte prematura, no todas las personas con una mutación genética del síndrome de Lynch tienen un padre que tuvo cáncer. Algunas personas desarrollan HNPCC de novo en una nueva generación, sin heredar el gen. A menudo, estas personas sólo se identifican después de desarrollar un cáncer de colon en una etapa temprana de su vida. Los padres con HNPCC tienen un 50% de posibilidades de transmitir la mutación genética a cada hijo. También es importante señalar que la mutación perjudicial en uno de los genes MMR por sí sola no es suficiente para causar cáncer, sino que es necesario que se produzcan más mutaciones en otros genes supresores de tumores. [27]
Diagnóstico
El diagnóstico de síndrome de Lynch se aplica a personas con una mutación del ADN de la línea germinal en uno de los genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) o el gen EPCAM , identificado mediante pruebas genéticas. [28] Los candidatos para las pruebas genéticas de la línea germinal se pueden identificar mediante criterios clínicos como los Criterios Clínicos de Ámsterdam y las Directrices Bethesda, o mediante análisis de tumores mediante inmunohistoquímica (IHC) o pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI). [28] En los EE. UU., las sociedades profesionales recomiendan realizar pruebas de MSI o IHC en cada cáncer de colon como detección del síndrome de Lynch, pero esto no siempre se realiza debido a limitaciones de costos y recursos. [29] Las pruebas genéticas están disponibles comercialmente y consisten en un análisis de sangre. [ cita necesaria ]
Inmunohistoquímica
La inmunohistoquímica (IHC) es un método que se puede utilizar para detectar la expresión anormal de la proteína de reparación de errores de coincidencia (MMR) en tumores asociados con el síndrome de Lynch. Si bien no es un diagnóstico del síndrome de Lynch, puede desempeñar un papel en la identificación de personas que deberían realizarse una prueba de línea germinal. [30] Dos métodos de implementación de las pruebas IHC incluyen pruebas basadas en la edad y pruebas universales para todas las personas. [31] Actualmente, no existe un acuerdo generalizado sobre qué método de detección se debe utilizar. [31] Se han sugerido pruebas de IHC basadas en la edad en parte debido a los análisis de costo-beneficio, mientras que las pruebas universales para todas las personas con cáncer colorrectal garantizan que no se pase por alto a las personas con síndrome de Lynch. [31] Para abordar los costos, los investigadores están tratando de predecir MSI o IHC directamente a partir de la apariencia del tumor bajo el microscopio, sin realizar ninguna prueba molecular. [29]
Inestabilidad de microsatélites
Las mutaciones en los sistemas de reparación de errores de coincidencia del ADN pueden provocar dificultades en la transmisión de regiones dentro del ADN que contienen patrones repetidos de dos o tres nucleótidos ( microsatélites ), también conocida como inestabilidad de microsatélites ( MSI ). [32] MSI se asocia con secuencias de ADN repetitivas de tamaño alternativo que no están presentes en el ADN de la línea germinal correlacionada, lo que da como resultado entre el 15 y el 20 % de los cánceres colorrectales. [33] La MSI se identifica mediante la extracción de ADN de una muestra de tejido tumoral y de una muestra de tejido normal, seguida de un análisis por PCR de regiones de microsatélites. [32] El análisis MSI se puede utilizar para identificar personas que puedan tener síndrome de Lynch y dirigirlas para realizar más pruebas. [32] Un estudio señaló que un tercio de los cánceres colorrectales MSI mostraron una puntuación inmunológica baja , lo que sugiere que los linfocitos infiltrantes de tumores podrían ser una buena opción de terapia para estos pacientes. Un número elevado de linfocitos infiltrantes de tumores se relacionó con mejores tasas de supervivencia y respuestas al tratamiento. [34]
Los criterios histopatológicos no son lo suficientemente sensibles para detectar MSI a partir de la histología, pero los investigadores están intentando utilizar inteligencia artificial para predecir MSI a partir de la histología. [29]
Además, el HNPCC se puede dividir en síndrome de Lynch I (cáncer de colon familiar) y síndrome de Lynch II (HNPCC asociado con otros cánceres del tracto gastrointestinal o del sistema reproductivo ). [35]
Las colonoscopias se recomiendan como método preventivo de vigilancia para personas que tienen síndrome de Lynch o genes asociados al LS. Específicamente, se recomienda que las colonoscopias comiencen entre los 20 y los 25 años para los portadores de mutaciones MLH1 y MSH2 y a los 35 años para los portadores de mutaciones MSH6 y PMS2. [36] Luego se debe realizar una vigilancia colonoscópica en un intervalo de 1 a 2 años para los pacientes con síndrome de Lynch. [36]
También existen estrategias para detectar otros cánceres de manera temprana o reducir las posibilidades de desarrollarlos que las personas con síndrome de Lynch pueden discutir con su médico, sin embargo su efectividad no está clara. [39] [40] Estas opciones incluyen:
Endoscopias superiores para detectar cáncer de estómago y de intestino delgado cada 3 a 5 años, comenzando a los 30 años como mínimo (preferiblemente en un entorno de investigación) [39] [40]
Análisis de orina anual para detectar cáncer de vejiga , comenzando a los 30 años como mínimo (preferiblemente en un entorno de investigación) [39] [40]
Los siguientes son los criterios de Amsterdam para identificar candidatos de alto riesgo para pruebas genéticas moleculares: [41]
Criterios de Amsterdam I (se deben cumplir todos los puntos): Los criterios de Amsterdam I se publicaron en 1990; sin embargo, se consideraron insuficientemente sensibles. [42]
Tres o más miembros de la familia con un diagnóstico confirmado de cáncer colorrectal, uno de los cuales es pariente de primer grado (padre, hijo, hermano) de los otros dos.
Dos generaciones sucesivas afectadas
Uno o más cánceres de colon diagnosticados antes de los 50 años.
Los criterios de Amsterdam II se desarrollaron en 1999 y mejoraron la sensibilidad diagnóstica del síndrome de Lynch al incluir cánceres de endometrio , intestino delgado, uréter y pelvis renal. [43]
Criterios de Amsterdam II (se deben cumplir todos los puntos): [43]
Tres o más miembros de la familia con cánceres relacionados con HNPCC, uno de los cuales es pariente de primer grado de los otros dos
Dos generaciones sucesivas afectadas
Uno o más de los cánceres relacionados con HNPCC diagnosticados antes de los 50 años
Los criterios de Bethesda fueron desarrollados en 1997 y posteriormente actualizados en 2004 por el Instituto Nacional del Cáncer para identificar a las personas que requieren más pruebas para detectar el síndrome de Lynch mediante MSI. A diferencia de los Criterios de Amsterdam, las Directrices Bethesda revisadas utilizan datos patológicos además de información clínica para ayudar a los proveedores de atención médica a identificar personas en alto riesgo. [42] [43]
Pautas revisadas de Bethesda
Si una persona cumple con 1 de 5 criterios, los tumores de la persona deben someterse a pruebas para detectar MSI: [42]
Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años
Presencia de cáncer colorrectal sincrónico o metacrónico u otros cánceres asociados al síndrome de Lynch (p. ej., cánceres de endometrio, ovario, estómago, intestino delgado, páncreas, vías biliares, uréter, pelvis renal, cerebro, glándulas sebáceas, queratoacantomas )
Cáncer colorrectal con patología MSI alta en una persona menor de 60 años
Cáncer colorrectal diagnosticado en una persona con uno o más familiares de primer grado con cáncer colorrectal o tumor asociado al síndrome de Lynch diagnosticados antes de los 50 años
Persona con cáncer colorrectal y dos o más familiares de primer o segundo grado con cáncer colorrectal o cáncer asociado al síndrome de Lynch diagnosticados a cualquier edad. [42] [43]
Es importante señalar que estos criterios clínicos pueden ser difíciles de utilizar en la práctica y los criterios clínicos utilizados por sí solos pasan por alto entre el 12 y el 68 por ciento de los casos de síndrome de Lynch. [42]
La cirugía sigue siendo la terapia de primera línea para el síndrome de Lynch. Los pacientes con síndrome de Lynch que desarrollan cáncer colorrectal pueden ser tratados con una colectomía parcial o una colectomía total con anastomosis ileorrectal. Debido al mayor riesgo de cáncer colorrectal después de una colectomía parcial y a una calidad de vida similar después de ambas cirugías, una colectomía total puede ser el tratamiento preferido para el síndrome de Lynch, especialmente en pacientes más jóvenes. [44]
Existe una controversia actual sobre el beneficio de las terapias adyuvantes basadas en 5-fluorouracilo para los tumores colorrectales relacionados con el síndrome de Lynch, particularmente aquellos en las etapas I y II. [45]
La terapia con anticuerpos anti-PD-1 puede ser eficaz. [46]
El bloqueo de puntos de control con terapia anti-PD-1 es ahora la terapia de primera línea preferida para el cáncer colorrectal avanzado con inestabilidad de microsatélites y cáncer colorrectal alto. [47]
Epidemiología
Aunque aún se desconoce la prevalencia exacta de las mutaciones que causan el síndrome de Lynch en la población general, estudios recientes estiman que la prevalencia es de 1 de cada 279 personas, o 0,35%. [48] [49] Se sabe que ciertas poblaciones tienen una mayor prevalencia de mutaciones fundadoras, incluidos, entre otros, canadienses franceses , islandeses , afroamericanos y judíos asquenazíes . [48] [49] Las mutaciones que causan el síndrome de Lynch se encuentran en aproximadamente el 3 % de todos los cánceres colorrectales diagnosticados y en el 1,8 % de todos los cánceres de endometrio diagnosticados. [48] [49] La edad promedio de diagnóstico de cáncer en pacientes con este síndrome es 44 años, en comparación con 64 años en personas sin el síndrome. [50]
Terminología
Henry T. Lynch , profesor de medicina en el Centro Médico de la Universidad de Creighton , caracterizó el síndrome en 1966. [51] En su trabajo anterior, describió la entidad patológica como "síndrome de la familia del cáncer". El término "síndrome de Lynch" fue acuñado en 1984 por otros autores; Lynch nombró la afección HNPCC en 1985. Desde entonces, los dos términos se han utilizado indistintamente, hasta que avances posteriores en la comprensión de la genética de la enfermedad llevaron a que el término HNPCC cayera en desgracia. [52]
Otras fuentes reservan el término "síndrome de Lynch" cuando se conoce un defecto de reparación de errores de coincidencia del ADN , y utilizan el término "cáncer colorrectal familiar tipo X" cuando se cumplen los criterios de Amsterdam pero no se conoce ningún defecto de reparación de errores de coincidencia del ADN. [53] Las supuestas familias "tipo X" parecen tener una menor incidencia general de cáncer y un menor riesgo de cánceres no colorrectales que las familias con deficiencia documentada en la reparación de errores de coincidencia del ADN. [54] Alrededor del 35% de las personas que cumplen con los criterios de Amsterdam no tienen una mutación genética de reparación de desajustes en el ADN. [55]
Para complicar las cosas está la presencia de un conjunto alternativo de criterios, conocido como las "Directrices Bethesda". [56] [57] [58]
Sociedad
Hay varias organizaciones sin fines de lucro que brindan información y apoyo, incluidas Lynch Syndrome International , AliveAndKickn, Lynch Syndrome UK [59] y Bowel Cancer UK. [60] En los EE. UU., el Día Nacional de Concientización sobre el Síndrome de Lynch es el 22 de marzo. [61]
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Otras lecturas
Libros
McKay, Ami (2019). Hija de la familia G.: una memoria de los genes, el amor y el destino del cáncer . Toronto: Alfred A. Knopf Canadá. ISBN 978-0-345-80946-9. OCLC 1089450897.Versión de bolsillo retitulada Antes de mi tiempo.
