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Cloroformiato de bencilo

El cloroformiato de bencilo , también conocido como clorocarbonato de bencilo o cloruro Z , es el éster bencílico del ácido clorofórmico . También se puede describir como el cloruro del grupo benciloxicarbonilo (Cbz o Z). En su forma pura es un líquido oleoso incoloro sensible al agua, aunque las muestras impuras suelen aparecer amarillas. Posee un olor acre característico y se degrada en contacto con el agua.

El compuesto fue preparado por primera vez por Leonidas Zervas a principios de la década de 1930, quien lo utilizó para la introducción del grupo protector benciloxicarbonilo , que se convirtió en la base del método de síntesis de péptidos carboxibéncilo de Bergmann-Zervas que desarrolló con Max Bergmann . [1] [2] Este fue el primer método exitoso de síntesis química controlada de péptidos y durante veinte años fue el procedimiento dominante utilizado en todo el mundo hasta la década de 1950. [1] Hasta el día de hoy, el cloroformiato de bencilo se utiliza a menudo para la protección del grupo amina .

Preparación

El compuesto se prepara en el laboratorio tratando alcohol bencílico con fosgeno :

PhCH2OH + COCl2 PhCH2OC ( O)Cl + HCl

Se utiliza fosgeno en exceso para minimizar la producción de carbonato (PhCH 2 O) 2 C=O. [3]

El uso de gas fosgeno en la preparación de laboratorio conlleva un riesgo muy grande para la salud y se lo ha relacionado con la enfermedad pulmonar crónica de pioneros en el uso del compuesto, como Zervas. [4]

Protección de aminas

El cloroformiato de bencilo se utiliza habitualmente en síntesis orgánica para la introducción del grupo protector benciloxicarbonilo (antes llamado carboxibencilo) para aminas . El grupo protector se abrevia Cbz o Z ​​(en honor al descubridor Zervas ), de ahí la designación abreviada alternativa para el cloroformiato de bencilo como Cbz-Cl o Z-Cl.

El benciloxicarbonilo es un grupo protector clave para las aminas , que suprime las propiedades nucleofílicas y básicas del par solitario N. Esta propiedad de "enmascaramiento de la reactividad", junto con la capacidad de prevenir la racemización de las aminas protegidas con Z, hizo que el grupo Z fuera la base de la síntesis de oligopéptidos de Begmann-Zervas (1932), donde se realiza la siguiente reacción general para proteger el extremo N de una cadena de oligopéptidos en crecimiento serial: [1] [2]

Esta reacción fue aclamada como una "revolución" y esencialmente inició el campo distintivo de la química de péptidos sintéticos. [1] Siguió siendo insuperable en utilidad para la síntesis de péptidos hasta principios de la década de 1950, cuando se desarrollaron metodologías de anhídrido mixto y éster activo.

Aunque la reacción ya no se utiliza habitualmente para péptidos, no obstante es muy común para la protección de aminas en otras aplicaciones dentro de la síntesis orgánica y la síntesis total . Los procedimientos comunes para lograr la protección a partir del cloroformiato de bencilo incluyen:

Alternativamente, el grupo Cbz puede generarse mediante la reacción de un isocianato con alcohol bencílico (como en el reordenamiento de Curtius ).

Desprotección

La hidrogenólisis en presencia de una variedad de catalizadores basados ​​en paladio es el método habitual para la desprotección. [1] [7] El paladio sobre carbón es un método típico. [8]

Como alternativa, se han utilizado HBr y ácidos Lewis fuertes, siempre que se proporcione una trampa para el carbocatión bencílico liberado. [9]

Cuando la amina protegida se trata mediante cualquiera de los métodos anteriores ( es decir , mediante hidrogenación catalítica o tratamiento ácido), produce un ácido carbámico terminal que luego se descarboxila fácilmente para dar la amina libre.

También se puede utilizar 2-mercaptoetanol , en presencia de fosfato de potasio en dimetilacetamida . [10]

Referencias

  1. ^ abcde Katsoyannis, PG, ed. (1973). La química de los polipéptidos. Nueva York: Plenum Press. doi :10.1007/978-1-4613-4571-8. ISBN 978-1-4613-4571-8. S2CID  35144893. Archivado desde el original el 13 de octubre de 2022. Consultado el 1 de abril de 2021 .
  2. ^ abc Bergmann, Max ; Zervas, Leónidas (1932). "Über ein allgemeines Verfahren der Peptid-Synthese" [Sobre un método general de síntesis de péptidos]. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft . 65 (7): 1192-1201. doi :10.1002/cber.19320650722.
  3. ^ Hough, L.; Priddle, JE (1961). "Derivados carbonatados de metil α- D -manopiranósido y de D -manosa". J. Chem. Soc . 1961 : 3178–3181. doi :10.1039/JR9610003178.
  4. ^ Theodorakopoulos, I.; Tsatsas, G. (1981). "Dedicatoria al profesor L. Zervas (de las actas de la Academia de Atenas)". Laboratorio de Química Orgánica (en griego). Universidad de Atenas, Departamento de Química. Archivado desde el original el 19 de diciembre de 2021. Consultado el 31 de marzo de 2021 .
  5. ^ Dymicky, M. (1989-02-01). "Preparación de ésteres metílicos y etílicos de carbobenzoxi- L -tirosina y de las correspondientes carbobenzoxihidrazidas". Preparaciones y procedimientos orgánicos internacionales . 21 (1): 83–90. doi :10.1080/00304948909356350. ISSN  0030-4948.
  6. ^ Aggarwal, Varinder K.; Humphries, Paul S.; Fenwick, Ashley (1999). "Una síntesis asimétrica formal de anatoxina-a utilizando una estrategia de desprotonación enantioselectiva en un anillo de ocho miembros". Angewandte Chemie International Edition . 38 (13–14): 1985–1986. doi :10.1002/(SICI)1521-3773(19990712)38:13/14<1985::AID-ANIE1985>3.0.CO;2-7. PMID  34182674.
  7. ^ Jakubke, Hans-Dieter; Sewald, Norbert (2008). Péptidos de la A a la Z: una enciclopedia concisa. John Wiley & Sons. ISBN 978-3-527-62117-0.
  8. ^ Felpin, François-Xavier; Fouquet, Eric (2010-11-02). "Un protocolo útil, fiable y seguro para la hidrogenación y la hidrogenólisis de grupos O-bencilo: la preparación in situ de un catalizador activo de Pd 0 /C con propiedades bien definidas". Química: una revista europea . 16 (41): 12440–12445. doi :10.1002/chem.201001377. ISSN  1521-3765. PMID  20845414.
  9. ^ Theodora W. Greene; Peter GM Wuts (1999). Grupos protectores en síntesis orgánica (3.ª ed.). J. Wiley. ISBN 978-0-471-16019-9.
  10. ^ Scattolin, Thomas; Gharbaoui, Tawfik; Chen, Cheng-yi (2022). "Una desprotección nucleofílica del carbamato mediada por 2-mercaptoetanol". Cartas orgánicas . 24 (20): 3736–3740. doi :10.1021/acs.orglett.2c01410. PMID  35559611. S2CID  248776636.

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