El cloroformiato de bencilo , también conocido como clorocarbonato de bencilo o cloruro Z , es el éster bencílico del ácido clorofórmico . También se puede describir como el cloruro del grupo benciloxicarbonilo (Cbz o Z). En su forma pura es un líquido oleoso incoloro sensible al agua, aunque las muestras impuras suelen aparecer amarillas. Posee un olor acre característico y se degrada en contacto con el agua.
El compuesto fue preparado por primera vez por Leonidas Zervas a principios de la década de 1930, quien lo utilizó para la introducción del grupo protector benciloxicarbonilo , que se convirtió en la base del método de síntesis de péptidos carboxibéncilo de Bergmann-Zervas que desarrolló con Max Bergmann . [1] [2] Este fue el primer método exitoso de síntesis química controlada de péptidos y durante veinte años fue el procedimiento dominante utilizado en todo el mundo hasta la década de 1950. [1] Hasta el día de hoy, el cloroformiato de bencilo se utiliza a menudo para la protección del grupo amina .
El compuesto se prepara en el laboratorio tratando alcohol bencílico con fosgeno :
Se utiliza fosgeno en exceso para minimizar la producción de carbonato (PhCH 2 O) 2 C=O. [3]
El uso de gas fosgeno en la preparación de laboratorio conlleva un riesgo muy grande para la salud y se lo ha relacionado con la enfermedad pulmonar crónica de pioneros en el uso del compuesto, como Zervas. [4]
El cloroformiato de bencilo se utiliza habitualmente en síntesis orgánica para la introducción del grupo protector benciloxicarbonilo (antes llamado carboxibencilo) para aminas . El grupo protector se abrevia Cbz o Z (en honor al descubridor Zervas ), de ahí la designación abreviada alternativa para el cloroformiato de bencilo como Cbz-Cl o Z-Cl.
El benciloxicarbonilo es un grupo protector clave para las aminas , que suprime las propiedades nucleofílicas y básicas del par solitario N. Esta propiedad de "enmascaramiento de la reactividad", junto con la capacidad de prevenir la racemización de las aminas protegidas con Z, hizo que el grupo Z fuera la base de la síntesis de oligopéptidos de Begmann-Zervas (1932), donde se realiza la siguiente reacción general para proteger el extremo N de una cadena de oligopéptidos en crecimiento serial: [1] [2]
Esta reacción fue aclamada como una "revolución" y esencialmente inició el campo distintivo de la química de péptidos sintéticos. [1] Siguió siendo insuperable en utilidad para la síntesis de péptidos hasta principios de la década de 1950, cuando se desarrollaron metodologías de anhídrido mixto y éster activo.
Aunque la reacción ya no se utiliza habitualmente para péptidos, no obstante es muy común para la protección de aminas en otras aplicaciones dentro de la síntesis orgánica y la síntesis total . Los procedimientos comunes para lograr la protección a partir del cloroformiato de bencilo incluyen:
Alternativamente, el grupo Cbz puede generarse mediante la reacción de un isocianato con alcohol bencílico (como en el reordenamiento de Curtius ).
La hidrogenólisis en presencia de una variedad de catalizadores basados en paladio es el método habitual para la desprotección. [1] [7] El paladio sobre carbón es un método típico. [8]
Como alternativa, se han utilizado HBr y ácidos Lewis fuertes, siempre que se proporcione una trampa para el carbocatión bencílico liberado. [9]
Cuando la amina protegida se trata mediante cualquiera de los métodos anteriores ( es decir , mediante hidrogenación catalítica o tratamiento ácido), produce un ácido carbámico terminal que luego se descarboxila fácilmente para dar la amina libre.
También se puede utilizar 2-mercaptoetanol , en presencia de fosfato de potasio en dimetilacetamida . [10]