La respuesta de inanición en los animales (incluidos los humanos) es un conjunto de cambios bioquímicos y fisiológicos adaptativos , desencadenados por la falta de alimento o la pérdida extrema de peso, en los que el cuerpo busca conservar energía reduciendo la tasa metabólica y/o el gasto de energía fuera del reposo para prolongar la supervivencia y preservar la grasa corporal y la masa magra. [1]
Los términos equivalentes o estrechamente relacionados incluyen respuesta a la hambruna , modo de inanición , modo de hambruna , resistencia a la inanición , tolerancia a la inanición , inanición adaptada , termogénesis adaptativa , adaptación a la grasa y adaptación metabólica .
Por lo general, el cuerpo responde a la reducción de la ingesta de energía quemando las reservas de grasa y consumiendo músculo y otros tejidos. En concreto, el cuerpo quema grasa después de agotar primero el contenido del tracto digestivo junto con las reservas de glucógeno almacenadas en las células del hígado a través de la glucogenólisis , y después de una pérdida significativa de proteínas. [2] Después de períodos prolongados de inanición, el cuerpo utiliza las proteínas del tejido muscular como fuente de combustible, lo que da lugar a una pérdida de masa muscular. [3]
La magnitud y la composición de la respuesta de inanición (es decir, la adaptación metabólica) se estimó en un estudio de 8 individuos que vivieron aislados en la Biosfera 2 durante dos años. Durante su aislamiento, perdieron gradualmente un promedio del 15% (rango: 9-24%) de su peso corporal debido a las duras condiciones. Al salir del aislamiento, los ocho individuos aislados se compararon con un grupo de control de 152 personas que inicialmente tenían características físicas similares. En promedio, la respuesta de inanición de los individuos después del aislamiento fue una reducción de 750 kilojulios (180 kilocalorías) en el gasto energético total diario . 250 kJ (60 kcal) de la respuesta de inanición se explicaron por una reducción en la masa libre de grasa y la masa grasa . 270 kJ (65 kcal) adicionales se explicaron por una reducción en la inquietud . Los 230 kJ (55 kcal) restantes fueron estadísticamente insignificantes. [4]
Los requerimientos energéticos de un cuerpo se componen de la tasa metabólica basal (TMB) y el nivel de actividad física (TERM, termogénesis relacionada con el ejercicio). Este requerimiento calórico puede satisfacerse con proteínas, grasas, carbohidratos o una mezcla de ellos. La glucosa es el combustible metabólico general y puede ser metabolizada por cualquier célula. La fructosa y algunos otros nutrientes pueden metabolizarse solo en el hígado, donde sus metabolitos se transforman en glucosa almacenada como glucógeno en el hígado y en los músculos, o en ácidos grasos almacenados en el tejido adiposo.
Debido a la barrera hematoencefálica , la llegada de nutrientes al cerebro humano depende especialmente de moléculas que puedan atravesar esta barrera. El cerebro consume aproximadamente el 18 % del metabolismo basal: con una ingesta diaria total de 7500 kJ (1800 kcal), esto equivale a 1360 kJ (324 kcal), o aproximadamente 80 g de glucosa. Aproximadamente el 25 % del consumo total de glucosa del cuerpo se produce en el cerebro.
La glucosa se puede obtener directamente de los azúcares de la dieta y por la descomposición de otros carbohidratos . En ausencia de azúcares y carbohidratos en la dieta, la glucosa se obtiene a partir de la descomposición del glucógeno almacenado . El glucógeno es una forma de almacenamiento de glucosa de fácil acceso, almacenada en cantidades notables en el hígado y el músculo esquelético. [5]
Cuando la reserva de glucógeno se agota, se puede obtener glucosa a partir de la descomposición de las grasas del tejido adiposo . Las grasas se descomponen en glicerol y ácidos grasos libres, y el glicerol se convierte en glucosa en el hígado a través de la vía de la gluconeogénesis .
Cuando incluso la glucosa producida a partir de las reservas de glicerol comienza a disminuir, el hígado comienza a producir cuerpos cetónicos . Los cuerpos cetónicos son derivados de cadena corta de los ácidos grasos libres mencionados en el párrafo anterior y pueden atravesar la barrera hematoencefálica, lo que significa que el cerebro puede utilizarlos como combustible metabólico alternativo. Los ácidos grasos pueden ser utilizados directamente como fuente de energía por la mayoría de los tejidos del cuerpo, pero están demasiado ionizados para atravesar la barrera hematoencefálica [ contradictorio ] .
Una vez agotada la reserva de glucógeno, y durante los 2-3 días siguientes, los ácidos grasos son el principal combustible metabólico. Al principio, el cerebro sigue utilizando glucosa, ya que si un tejido no cerebral utiliza ácidos grasos como combustible metabólico, el uso de glucosa en el mismo tejido se detiene. De este modo, cuando los ácidos grasos se están descomponiendo para obtener energía, toda la glucosa restante queda disponible para su uso por parte del cerebro.
Después de 2 o 3 días de ayuno, el hígado comienza a sintetizar cuerpos cetónicos a partir de precursores obtenidos a partir de la descomposición de ácidos grasos. El cerebro utiliza estos cuerpos cetónicos como combustible, reduciendo así su requerimiento de glucosa. Después de ayunar durante 3 días, el cerebro obtiene el 30% de su energía de los cuerpos cetónicos. Después de 4 días, este porcentaje aumenta al 75%. [6]
De esta manera, la producción de cuerpos cetónicos reduce las necesidades de glucosa del cerebro de 80 g por día a unos 30 g por día. De los 30 g restantes, 20 g por día pueden ser producidos por el hígado a partir del glicerol (un producto de la descomposición de las grasas). Esto todavía deja un déficit de unos 10 g de glucosa por día que debe provenir de alguna otra fuente. Este déficit se cubre mediante la gluconeogénesis a partir de aminoácidos provenientes de la proteólisis de las proteínas corporales.
Después de varios días de ayuno, todas las células del cuerpo comienzan a descomponer proteínas . Esto libera aminoácidos en el torrente sanguíneo, que pueden ser convertidos en glucosa por el hígado. Dado que gran parte de la masa muscular del cuerpo humano es proteína, este fenómeno es responsable del desgaste de la masa muscular que se observa en la inanición .
Sin embargo, el cuerpo puede decidir selectivamente qué células descomponen las proteínas y cuáles no. [ cita requerida ] Se deben descomponer aproximadamente entre 2 y 3 g de proteínas para sintetizar 1 g de glucosa; cada día se descomponen aproximadamente entre 20 y 30 g de proteínas para producir 10 g de glucosa que mantienen vivo el cerebro. Sin embargo, para conservar las proteínas, esta cantidad puede disminuir cuanto más prolongado sea el ayuno.
La inanición se produce cuando las reservas de grasa se agotan por completo y la proteína es la única fuente de combustible disponible para el cuerpo. Por lo tanto, después de períodos de inanición, la pérdida de proteínas corporales afecta el funcionamiento de órganos importantes y se produce la muerte, incluso si todavía quedan reservas de grasa sin utilizar. [ cita requerida ] (En una persona más delgada, las reservas de grasa se agotan antes, el agotamiento de proteínas se produce antes y, por lo tanto, la muerte se produce antes).
La causa última de muerte es, en general, la arritmia cardíaca o el paro cardíaco provocado por la degradación tisular y los desequilibrios electrolíticos .
Se ha demostrado que en los casos de obesidad extrema, las proteínas pueden agotarse antes, por lo que se predice que la muerte por inanición ocurrirá antes de que se agoten las reservas de grasa. [7]
Durante la inanición, menos de la mitad de la energía que utiliza el cerebro proviene de la glucosa metabolizada. Como el cerebro humano puede utilizar los cuerpos cetónicos como fuente principal de combustible, el cuerpo no se ve obligado a descomponer los músculos esqueléticos a un ritmo elevado, lo que permite mantener tanto la función cognitiva como la movilidad durante varias semanas. Esta respuesta es extremadamente importante en la evolución humana y permitió que los seres humanos siguieran encontrando alimentos de manera eficaz incluso en situaciones de inanición prolongada. [8]
Inicialmente, el nivel de insulina en circulación disminuye y los niveles de glucagón , epinefrina y norepinefrina aumentan. [9] En este momento, hay una regulación positiva de la glucogenólisis , gluconeogénesis , lipólisis y cetogénesis . Las reservas de glucógeno del cuerpo se consumen en aproximadamente 24 horas. En un adulto normal de 70 kg, solo se almacenan alrededor de 8000 kilojulios de glucógeno en el cuerpo (principalmente en los músculos estriados ). El cuerpo también participa en la gluconeogénesis para convertir el glicerol y los aminoácidos glucogénicos en glucosa para el metabolismo. Otra adaptación es el ciclo de Cori , que implica transportar energía derivada de lípidos en glucosa a los tejidos glucolíticos periféricos, que a su vez envían el lactato de regreso al hígado para su resíntesis en glucosa. Debido a estos procesos, los niveles de glucosa en sangre permanecen relativamente estables durante la inanición prolongada.
Sin embargo, la principal fuente de energía durante la inanición prolongada se deriva de los triglicéridos . En comparación con los 8.000 kilojulios de glucógeno almacenado, los combustibles lipídicos son mucho más ricos en contenido energético, y un adulto de 70 kg almacena más de 400.000 kilojulios de triglicéridos (principalmente en el tejido adiposo). [10] Los triglicéridos se descomponen en ácidos grasos mediante lipólisis. La epinefrina precipita la lipólisis activando la proteína quinasa A , que fosforila la lipasa sensible a hormonas (HSL) y la perilipina . Estas enzimas, junto con CGI-58 y la lipasa de triglicéridos adiposos (ATGL), forman complejos en la superficie de las gotitas de lípidos. La acción concertada de ATGL y HSL libera los dos primeros ácidos grasos. La lipasa monoacilglicerol celular (MGL) libera el ácido graso final. El glicerol restante entra en la gluconeogénesis. [11]
Los ácidos grasos no pueden utilizarse como fuente directa de combustible. Primero deben sufrir una oxidación beta en las mitocondrias (principalmente de las células del músculo esquelético, del músculo cardíaco y del hígado). Los ácidos grasos se transportan a las mitocondrias como una acil-carnitina a través de la acción de la enzima CAT-1. Este paso controla el flujo metabólico de la oxidación beta. El acetil-CoA resultante entra en el ciclo del TCA y sufre una fosforilación oxidativa para producir ATP . El cuerpo invierte parte de este ATP en la gluconeogénesis para producir más glucosa. [12]
Los triglicéridos y los ácidos grasos de cadena larga son demasiado hidrófobos para atravesar las células cerebrales, por lo que el hígado debe convertirlos en ácidos grasos de cadena corta y cuerpos cetónicos a través de la cetogénesis . Los cuerpos cetónicos resultantes , acetoacetato y β-hidroxibutirato , son anfipáticos y pueden transportarse al cerebro (y los músculos) y descomponerse en acetil-CoA para su uso en el ciclo del TCA. El acetoacetato se descompone espontáneamente en acetona, y la acetona se libera a través de la orina y los pulmones para producir el "aliento de acetona" que acompaña al ayuno prolongado. El cerebro también utiliza glucosa durante la inanición, pero la mayor parte de la glucosa del cuerpo se asigna a los músculos esqueléticos y los glóbulos rojos. El costo de que el cerebro use demasiada glucosa es la pérdida de masa muscular. Si el cerebro y los músculos dependieran completamente de la glucosa, el cuerpo perdería el 50% de su contenido de nitrógeno en 8 a 10 días. [13]
Después de un ayuno prolongado, [ aclaración necesaria ] el cuerpo comienza a degradar su propio músculo esquelético. Para mantener el funcionamiento del cerebro, la gluconeogénesis continúa generando glucosa, pero se requieren aminoácidos glucogénicos, principalmente alanina, que provienen del músculo esquelético. Más adelante en la inanición, cuando los niveles de cetonas en sangre alcanzan 5-7 mM, el uso de cetonas en el cerebro aumenta, mientras que el uso de cetonas en los músculos disminuye. [14]
La autofagia se produce entonces a un ritmo acelerado. En la autofagia, las células canibalizan moléculas críticas para producir aminoácidos para la gluconeogénesis . Este proceso distorsiona la estructura de las células [15] , y una causa común de muerte por inanición se debe a la insuficiencia del diafragma debido a una autofagia prolongada. [ cita requerida ]
Las bacterias se vuelven altamente tolerantes a los antibióticos cuando los nutrientes son limitados. La inanición contribuye a la tolerancia a los antibióticos durante la infección, ya que los nutrientes se limitan cuando son secuestrados por las defensas del huésped y consumidos por las bacterias proliferantes. [16] [17] Una de las causas más importantes de la tolerancia inducida por inanición in vivo es el crecimiento de biopelículas , que ocurre en muchas infecciones crónicas. [18] [19] [20] La inanición en las biopelículas se debe al consumo de nutrientes por parte de las células ubicadas en la periferia de los grupos de biopelículas y a la difusión reducida de sustratos a través de la biopelícula. [21] Las bacterias de las biopelículas muestran una tolerancia extrema a casi todas las clases de antibióticos, y el suministro de sustratos limitantes puede restaurar la sensibilidad. [22]