La astrogliosis (también conocida como astrocitosis o denominada astrogliosis reactiva ) es un aumento anormal en el número de astrocitos debido a la destrucción de neuronas cercanas por traumatismo , infección , isquemia , accidente cerebrovascular , respuestas autoinmunes o enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC) . En el tejido neuronal sano, los astrocitos desempeñan un papel fundamental en el suministro de energía, la regulación del flujo sanguíneo, la homeostasis del líquido extracelular, la homeostasis de iones y transmisores, la regulación de la función de las sinapsis y la remodelación sináptica. [1] [2] La astrogliosis cambia la expresión molecular y la morfología de los astrocitos, en respuesta a una infección, por ejemplo, en casos graves provoca la formación de cicatrices gliales que pueden inhibir la regeneración axonal . [3] [4]
La astrogliosis reactiva es un espectro de cambios en los astrocitos que se producen en respuesta a todas las formas de lesión y enfermedad del sistema nervioso central. Los cambios debidos a la astrogliosis reactiva varían con la gravedad de la lesión del sistema nervioso central a lo largo de un continuo graduado de alteraciones progresivas en la expresión molecular, hipertrofia celular progresiva , proliferación y formación de cicatrices. [3]
Las lesiones a las neuronas del sistema nervioso central causadas por infecciones, traumatismos, isquemia, accidentes cerebrovasculares, convulsiones recurrentes, respuestas autoinmunes u otras enfermedades neurodegenerativas pueden causar astrocitos reactivos. [2]
Cuando la astrogliosis es patológica en sí misma, en lugar de ser una respuesta normal a un problema patológico, se denomina astrocitopatía . [5]
Los astrocitos reactivos pueden beneficiar o dañar a las células neuronales y no neuronales circundantes. Sufren una serie de cambios que pueden alterar las actividades de los astrocitos mediante la ganancia o pérdida de funciones que contribuyen a la protección y reparación neuronal, la cicatrización glial y la regulación de la inflamación del sistema nervioso central . [3]
Los astrocitos reactivos proliferantes son fundamentales para la formación de cicatrices y su función es reducir la propagación y persistencia de las células inflamatorias , mantener la reparación de la barrera hematoencefálica (BHE), disminuir el daño tisular y el tamaño de las lesiones, y disminuir la pérdida neuronal y la desmielinización. [6] [7]
Los astrocitos reactivos se defienden contra el estrés oxidativo a través de la producción de glutatión y tienen la responsabilidad de proteger a las células del SNC de la toxicidad del NH 4 + . [3] Protegen las células y el tejido del SNC a través de varios métodos, [3] [8] [9] como la captación de glutamato potencialmente excitotóxico , la liberación de adenosina y la degradación de los péptidos β amiloide . [3] La reparación de una alteración en la barrera hematoencefálica también se ve facilitada por los astrocitos reactivos mediante sus procesos terminales directos que interactúan con las paredes de los vasos sanguíneos que inducen las propiedades de la barrera hematoencefálica . [8]
También se ha demostrado que reducen el edema vasogénico después de un traumatismo, un accidente cerebrovascular o una hidrocefalia obstructiva . [3]
Los astrocitos reactivos proliferantes que forman cicatrices se encuentran constantemente a lo largo de los límites entre los tejidos sanos y las bolsas de tejido dañado y células inflamatorias. Esto suele ocurrir después de una respuesta inflamatoria local rápida a una lesión traumática aguda en la médula espinal y el cerebro . En su forma extrema, la astrogliosis reactiva puede provocar la aparición de astrocitos recién proliferados y la formación de cicatrices en respuesta a un daño tisular grave o inflamación.
Los desencadenantes moleculares que conducen a la formación de esta cicatriz incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), la endotelina 1 y el trifosfato de adenosina (ATP). Los astrocitos maduros pueden volver a ingresar al ciclo celular y proliferar durante la formación de la cicatriz. Algunos astrocitos reactivos proliferantes pueden derivar de células progenitoras NG2 en el parénquima local a partir de progenitores de células ependimarias después de una lesión o un accidente cerebrovascular. También hay progenitores multipotentes en el tejido subependimario que expresan la proteína ácida fibrilar glial ( GFAP ) y generan células progenitoras que migran hacia los sitios de lesión después de un traumatismo o un accidente cerebrovascular. [10]
Los astrocitos reactivos están relacionados con el funcionamiento normal de los astrocitos. Los astrocitos participan en la compleja regulación de la inflamación del SNC, que probablemente dependa del contexto y esté regulada por eventos de señalización extracelular e intracelular multimodales. Tienen la capacidad de generar diferentes tipos de moléculas con potencial proinflamatorio o antiinflamatorio en respuesta a diferentes tipos de estimulación. Los astrocitos interactúan ampliamente con la microglía y desempeñan un papel clave en la inflamación del SNC. Los astrocitos reactivos pueden provocar un funcionamiento anormal de los astrocitos y afectar su regulación y respuesta a la inflamación. [10] [11]
En relación con los efectos antiinflamatorios , los astrocitos reactivos formadores de cicatrices ayudan a reducir la propagación de células inflamatorias durante las respuestas inflamatorias iniciadas localmente a una lesión traumática o durante las respuestas inmunes adaptativas iniciadas periféricamente. [3] [8] Con respecto al potencial proinflamatorio, ciertas moléculas en los astrocitos están asociadas con un aumento de la inflamación después de una lesión traumática. [3]
En las primeras etapas después de las lesiones, los astrocitos no solo activan la inflamación, sino que también forman potentes barreras de migración celular con el tiempo. Estas barreras marcan las áreas donde se necesita una inflamación intensa y restringen la propagación de células inflamatorias y agentes infecciosos al tejido sano cercano. [3] [7] [8] Las respuestas a las lesiones del SNC han favorecido los mecanismos que mantienen las lesiones pequeñas sin infectar. La inhibición de la migración de células inflamatorias y agentes infecciosos ha dado lugar al subproducto accidental de la inhibición de la regeneración axonal, debido a la redundancia entre las señales de migración entre los tipos de células. [3] [7]
Los cambios resultantes de la astrogliosis se regulan de una manera específica del contexto mediante eventos de señalización específicos que tienen el potencial de modificar tanto la naturaleza como el grado de estos cambios. Bajo diferentes condiciones de estimulación, los astrocitos pueden producir moléculas efectoras intercelulares que alteran la expresión de moléculas en actividades celulares de la estructura celular, el metabolismo energético, la señalización intracelular y los transportadores y bombas de membrana. [10] [12] Los astrocitos reactivos responden de acuerdo con diferentes señales e impactan la función neuronal. Los mediadores moleculares son liberados por neuronas , microglia , células del linaje de oligodendrocitos , endotelios , leucocitos y otros astrocitos en el tejido del SNC en respuesta a agresiones que van desde perturbaciones celulares sutiles hasta lesiones tisulares intensas. [3] Los efectos resultantes pueden variar desde la regulación del flujo sanguíneo hasta el suministro de energía, la función sináptica y la plasticidad neuronal .
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Se comprenden pocas de las moléculas de señalización conocidas y sus efectos en el contexto de los astrocitos reactivos que responden a diferentes grados de agresión.
La regulación positiva de GFAP , que es inducida por FGF , TGFB y el factor neurotrófico ciliar (CNTF), es un marcador clásico de gliosis reactiva. [2] [13] La regeneración axonal no ocurre en áreas con un aumento de GFAP y vimentina . Paradójicamente, un aumento en la producción de GFAP también es específico de la minimización del tamaño de la lesión y la reducción del riesgo de encefalomielitis autoinmune y accidente cerebrovascular . [13]
La presencia de transportadores de glutamato en los astrocitos se asocia con una menor cantidad de convulsiones y una neurodegeneración disminuida , mientras que la proteína de unión en hendidura de los astrocitos Cx43 contribuye al efecto neuroprotector del preacondicionamiento a la hipoxia . Además, AQP4 , un canal de agua de los astrocitos, desempeña un papel crucial en el edema citotóxico y agrava el pronóstico después de un accidente cerebrovascular . [3]
La pérdida o alteración de funciones que normalmente desempeñan los astrocitos o los astrocitos reactivos durante el proceso de astrogliosis reactiva tiene el potencial de ser la base de la disfunción y patología neuronal en diversas afecciones, entre ellas , traumatismos , accidentes cerebrovasculares , esclerosis múltiple y otras. Algunos ejemplos son los siguientes: [3]
Los astrocitos reactivos también pueden ser estimulados por cascadas de señalización específicas para obtener efectos perjudiciales como los siguientes: [3] [14]
Los astrocitos reactivos tienen el potencial de promover la toxicidad neuronal a través de la generación de moléculas citotóxicas como radicales de óxido nítrico y otras especies reactivas de oxígeno [7] , que pueden dañar las neuronas cercanas. Los astrocitos reactivos también pueden promover la degeneración secundaria después de una lesión del sistema nervioso central [7] .
Debido a los efectos destructivos de la astrogliosis, que incluyen expresión molecular alterada, liberación de factores inflamatorios, proliferación de astrocitos y disfunción neuronal, los investigadores están buscando actualmente nuevas formas de tratar la astrogliosis y las enfermedades neurodegenerativas. Varios estudios han demostrado el papel de los astrocitos en enfermedades como el Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ), el Parkinson y la enfermedad de Huntington . [15] La inflamación causada por la astrogliosis reactiva aumenta muchas de estas enfermedades neurológicas. [16] Los estudios actuales están investigando los posibles beneficios de inhibir la inflamación causada por la gliosis reactiva para reducir sus efectos neurotóxicos.
Actualmente se están investigando las neurotrofinas como posibles fármacos para la protección neuronal, ya que se ha demostrado que restauran la función neuronal. Por ejemplo, algunos estudios han utilizado factores de crecimiento nervioso para recuperar parte de la función colinérgica en pacientes con Alzheimer . [15]
Un fármaco candidato específico es el BB14, que es un péptido similar al factor de crecimiento nervioso que actúa como agonista de TrkA . [15] Se ha demostrado que el BB14 reduce la astrogliosis reactiva después de lesiones en los nervios periféricos en ratas al actuar sobre la diferenciación de las células DRG y PC12. [15] Aunque se necesita más investigación, el BB14 tiene el potencial de tratar una variedad de enfermedades neurológicas. Una mayor investigación de las neurotrofinas podría conducir potencialmente al desarrollo de una neurotrofina altamente selectiva, potente y pequeña que se dirija a la gliosis reactiva para aliviar algunas enfermedades neurodegenerativas.
El TGFB es una molécula reguladora que participa en la producción de proteoglicanos . Esta producción aumenta en presencia de bFGF o interleucina 1. Un anticuerpo anti-TGFβ podría reducir potencialmente la regulación positiva de GFAP después de lesiones del sistema nervioso central, promoviendo así la regeneración axonal. [2]
La inyección de bromuro de etidio mata toda la glía del sistema nervioso central ( oligodendrocitos y astrocitos ), pero no afecta a los axones, vasos sanguíneos ni macrófagos . [2] [4] Esto proporciona un entorno propicio para la regeneración axonal durante unos cuatro días. Después de cuatro días, la glía del sistema nervioso central vuelve a invadir el área de inyección y, en consecuencia, se inhibe la regeneración axonal. [2] Se ha demostrado que este método reduce la cicatrización glial después de un traumatismo del sistema nervioso central. [4]
Las células precursoras de oligodendrocitos y las células de glioma C6 producen metaloproteinasa , que inactiva un tipo de proteoglicano inhibidor secretado por las células de Schwann . En consecuencia, el aumento de metaloproteinasa en el entorno que rodea a los axones puede facilitar la regeneración axonal a través de la degradación de moléculas inhibidoras debido al aumento de la actividad proteolítica. [2]