Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
Representaciones secundarias (A), terciarias (B) y cuaternarias (C) de un canal de acuaporina
La acuaporina-4 , también conocida como AQP-4 , es una proteína de canal de agua codificada por el gen AQP4 en humanos. [5] La AQP-4 pertenece a la familia de las acuaporinas de proteínas integrales de membrana que conducen agua a través de la membrana celular . Se encuentra un número limitado de acuaporinas dentro del sistema nervioso central (SNC): AQP1, 3, 4, 5, 8, 9 y 11, pero una representación más exclusiva de AQP1, 4 y 9 se encuentra en el cerebro y la médula espinal. [6] La AQP4 muestra la mayor presencia en el cerebelo y la materia gris de la médula espinal. [7] En el SNC, la AQP4 es el canal de acuaporina más prevalente, ubicado específicamente en los procesos del pie de los astrocitos perimicrovasculares , la glía limitante y el epéndimo. [8] Además, este canal se encuentra comúnmente facilitando el movimiento del agua cerca del líquido cefalorraquídeo y la vasculatura. [9]
La acuaporina-4 se identificó por primera vez en 1986. Fue la primera evidencia de la existencia de canales de transporte de agua. [10] El método que se utilizó para descubrir la existencia de los canales de transporte fue a través de experimentos de knockout. Con esta técnica se pudo demostrar el papel significativo de la AQP4 en las lesiones del SNC y los desequilibrios hídricos del cerebro. [6] En 1994, el canal fue clonado con éxito y se lo denominó inicialmente Canal de Agua Insensible al Mercurio. [11]
Estructura
La estructura de AQP4 consta de seis dominios transmembrana y cinco bucles de conexión para formar el canal. A través de la cristalografía de rayos X , se encontró que "cada monómero de AQP4 consta de seis dominios helicoidales que abarcan la membrana y dos segmentos helicoidales cortos que rodean un poro acuoso estrecho". [12] En el punto más estrecho, el poro acuoso mide 2,8 angstroms , lo suficientemente grande para el paso en fila india de moléculas de agua. Si bien cada monómero es capaz de transportar agua individualmente, la estructura cuaternaria del canal es un tetrámero . [7] El ensamblaje de monómeros de AQP4 en tetrámeros es similar a otros canales de acuaporina. [13] Además, AQP4 tiene dos isoformas estructurales distintas ubicadas en el SNC: M1 y M23. [6] Ambas forman homo- y hetero-tetrámeros que son permeables al agua. [6] Las isoformas M23 son matrices cuadradas más grandes en las membranas de los pies terminales de los astrocitos en comparación con las isoformas M1, que son más pequeñas y más inestables. Los tetrámeros de acuaporina-4 se acumulan para transformarse en matrices ortogonales de partículas (OAP) en la membrana plasmática celular. [12]
Distribución tisular y celular
La acuaporina-4 es la acuaporina más común en el cerebro, la médula espinal y el nervio óptico. [11] Se expresa en gran medida en el cuerpo humano, principalmente en los extremos de los astrocitos . [12] Además, la AQP4 también se puede localizar en las células epiteliales de muchos órganos de todo el cuerpo humano, como el riñón, el intestino, las glándulas salivales, los órganos sensoriales y los músculos esqueléticos. [10] En estos casos específicos de expresión de células epiteliales, la AQP4 se concentra dentro de la capa de membrana basolateral de estas ubicaciones. [13]
Además, la AQP4 también desempeña un papel en las células de sostén de los órganos sensoriales, como la retina, el oído interno y el epitelio olfativo. [12] Dentro de la retina, la AQP4 está altamente concentrada donde los procesos de las células de Müller tienen una lámina basal alrededor de los vasos sanguíneos y una membrana limitante interna [10] y en menor grado en las capas plexiformes interna y externa. [14]
La AQP4 también se expresa en los astrocitos y se regula positivamente por una agresión directa al sistema nervioso central . [15] Específicamente dentro del sistema nervioso central (SNC), la AQP4 se puede encontrar a lo largo de la médula espinal y sirve como el principal canal de agua. [6] Los canales de AQP4 están altamente concentrados en la barrera hematoencefálica (BHE), así como en otras barreras del líquido cefalorraquídeo. [16]
En los riñones, la AQP4 se encuentra principalmente en la médula interna y muestra poca o ninguna presencia en la médula externa y la corteza. [17] Se expresa constitutivamente en la membrana celular basolateral de las células de los conductos colectores principales y proporciona una vía para que el agua salga de estas células. [18]
Función
La función general de la acuaporina-4 es proporcionar un transporte rápido de agua, así como mantener el equilibrio homeostático dentro del sistema nervioso central. Este canal puede transportar agua a velocidades de hasta 3E9 moléculas por segundo. [7] Es la proteína principal del canal de agua que reconcilia la homeostasis del agua en el SNC. [6] La AQP4 puede estar involucrada en una variedad de procesos fisiológicos como la eliminación de desechos ( sistema glinfático ) y el ajuste fino de la homeostasis del potasio. [16] El agua que fluye dentro y fuera del cerebro o la médula espinal es asistida por la AQP4. [6] Aquí, los canales de AQP4 responden pasivamente a los gradientes osmóticos. Además, desempeñan un papel en el transporte de agua cerebral, la migración celular, el edema cerebral, el metabolismo y la homeostasis celular. [19]
Otros sistemas también están regulados por la AQP4. Dentro del oído interno, la función principal es proporcionar equilibrio osmótico en el soporte de las células epiteliales dentro del órgano de Corti mediante el reciclaje de K + . [10] Otra función específica que desempeña la AQP4 es ayudar a que las moléculas odorantes se unan a los receptores objetivo y a las proteínas de unión dentro del epitelio olfativo. [10] Dentro de la retina, la función de la AQP-4 es mantener la homeostasis. [10] La acuaporina-4 es esencial en la formación de la memoria, así como en la plasticidad sináptica . [16] Otras funciones en las que participa la acuaporina-4 son la plasticidad sináptica, la migración de astrocitos, la regulación del volumen del espacio extracelular y la homeostasis del potasio. [16]
Importancia clínica
La afección conocida como neuromielitis óptica , NMO, es un trastorno inflamatorio desmielinizante poco común del SNC que afecta principalmente a los nervios ópticos y la médula espinal de los individuos. [20] La acuaporina-4 es el objetivo autoinmune predominante en 2/3 de la neuromielitis óptica y los niveles más altos de autoanticuerpos AQP4 se asocian con la aparición de neuritis óptica (NO), [21] sin embargo, el título sérico de AQP4-IgG solo refleja moderadamente la actividad de la enfermedad, la gravedad o el pronóstico neurológico. [22] El autoanticuerpo IgG AQP4 específico , o NMO-IgG, se une a la superficie extracelular de AQP4. [12] Esta unión proporciona una apertura para el desarrollo de terapias dirigidas en NMO. [12] Las opciones de terapia son la inmunosupresión , como los corticosteroides y los fármacos inmunosupresores azatioprina , la inmunomodulación y el intercambio de plasma. [12] Recientemente se ha detectado un anticuerpo sérico (anti-AQP4) en pacientes con NMO, que actualmente se utiliza para diagnosticar esta afección. [8]
Otras implicaciones clínicas significativas de la AQP4 en el cuerpo humano es su papel en la regulación del líquido cefalorraquídeo (LCR) en los ventrículos . Dentro de los ventrículos del cerebro, la AQP4 puede utilizarse para eliminar el exceso de LCR en afecciones como la hidrocefalia . [19] El tratamiento principal para las personas con hidrocefalia es mediante la implementación de derivaciones mecánicas en los ventrículos para drenar el exceso de líquido. Con más investigaciones sobre el papel de la AQP4, puede ser posible modificar el sistema de regulación positiva de estos canales del cuerpo humano para ayudar en la reabsorción del LCR sin la necesidad de utilizar tratamientos físicamente invasivos. [19]
En modelos de roedores, la AQP4 parece desempeñar un papel tanto en el desarrollo como en la resolución del edema cerebral que se produce después de una lesión como una lesión cerebral traumática o un accidente cerebrovascular y alrededor de los tumores cerebrales. [8] [13] En comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones doblemente knockout exhibieron un curso de enfermedades diferente después de la lesión cerebral. [16] Indicó una presión intracraneal reducida, muerte celular, acumulación de agua, astrogliosis y volumen de la lesión. [16] La expresión de acuaporina 4 depende de la etapa de la enfermedad de la lesión cerebral traumática. [16] En una etapa aguda de la lesión cerebral traumática, la falta de acuaporina 4 provoca una disminución de la eliminación del exceso de agua, mientras que en la etapa posterior de la lesión cerebral traumática da como resultado la prevención de daños graves e hinchazón. [16]
En las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer, a veces se desarrollan placas amiloides en las arterias cerebrales, una afección conocida como angiopatía amiloide cerebral o CAA. Los estudios realizados en animales han descubierto que la gravedad de la CAA aumenta o disminuye según la expresión de acuaporina-4. Cuando hay una disminución de AQP4, la gravedad de la CAA aumenta y viceversa; no se sabe qué causa los cambios en los niveles de expresión de AQP4, ni si esto es parte del proceso de la enfermedad o un esfuerzo del cerebro por adaptarse. [16] En modelos animales de esclerosis lateral amiotrófica, la AQP4 se sobreexpresa en el tronco encefálico, la corteza y la materia gris de la médula espinal, lo que da lugar a astrocitos hinchados; la razón de esto no se entiende. [16]
Los ratones knockout presentan problemas cognitivos; hay una alteración en la consolidación de la memoria, así como una alteración entre la adquisición de la memoria, el reconocimiento espacial y el recuerdo de dónde estaba un objeto después de haberlo movido. [16]
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