El sistema glinfático (o vía de depuración glinfática o sistema paravascular ) es un sistema de depuración de desechos en el sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados . Según este modelo, el líquido cefalorraquídeo (LCR) fluye hacia el espacio paravascular alrededor de las arterias cerebrales, combinándose con el líquido intersticial (LCI) y los solutos parenquimatosos, y saliendo por los espacios paravasculares venosos. [1] La vía consiste en una ruta de entrada paraarterial para que el LCR ingrese al parénquima cerebral , acoplada a un mecanismo de depuración para la eliminación del líquido intersticial (LCI) y los solutos extracelulares de los compartimentos intersticiales del cerebro y la médula espinal . El intercambio de solutos entre el LCR y el LCI es impulsado principalmente por la pulsación arterial [2] y regulado durante el sueño por la expansión y contracción del espacio extracelular del cerebro. La eliminación de proteínas solubles , productos de desecho y exceso de líquido extracelular se logra a través del flujo convectivo masivo de LCI, facilitado por los canales de agua de acuaporina 4 astrocítica (AQP4). [3]
El nombre "sistema glinfático" fue acuñado por el neurocientífico danés Maiken Nedergaard en reconocimiento de su dependencia de las células gliales y la similitud de sus funciones con las del sistema linfático periférico . [4]
Inicialmente se creyó que el flujo glinfático era la respuesta completa a la antigua pregunta de cómo funciona el sensible tejido neural del SNC en la ausencia percibida de una vía de drenaje linfático para las proteínas extracelulares, el exceso de líquido y los productos de desecho metabólicos. Sin embargo, dos artículos posteriores de Louveau et al. de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia y Aspelund et al. de la Universidad de Helsinki informaron de forma independiente que los senos durales y las arterias meníngeas están revestidos con vasos linfáticos convencionales , y que esta vasculatura, tan esquiva, forma una vía de conexión con el sistema glinfático. [5] [6]
En un estudio publicado en 2012, [7] un grupo de investigadores de la Universidad de Rochester, encabezado por M. Nedergaard, utilizó imágenes in vivo de dos fotones de pequeños trazadores fluorescentes para monitorear el flujo de LCR subaracnoideo hacia y a través del parénquima cerebral. La microscopía de dos fotones permitió al equipo de Rochester visualizar el flujo de LCR en ratones vivos, en tiempo real, sin necesidad de perforar el compartimento de LCR (las imágenes se realizaron a través de una ventana craneal cerrada). Según los hallazgos de ese estudio, el LCR subaracnoideo ingresa al cerebro rápidamente, a lo largo de los espacios paravasculares que rodean las arterias penetrantes, y luego se intercambia con el líquido intersticial circundante. [7] De manera similar, el líquido intersticial se elimina del parénquima cerebral a través de los espacios paravasculares que rodean las grandes venas de drenaje. [ cita requerida ]
Los espacios paravasculares son canales llenos de LCR formados entre los vasos sanguíneos cerebrales y las vainas leptomeníngeas que rodean los vasos superficiales cerebrales y los vasos penetrantes proximales. Alrededor de estos vasos penetrantes, los espacios paravasculares toman la forma de espacios de Virchow-Robin . Donde los espacios de Virchow-Robin terminan dentro del parénquima cerebral, el LCR paravascular puede continuar viajando a lo largo de las membranas basales que rodean el músculo liso vascular arterial, para alcanzar la lámina basal que rodea los capilares cerebrales. El movimiento del LCR a lo largo de estas vías paravasculares es rápido y desde hace tiempo se ha sospechado que la pulsación arterial es una fuerza impulsora importante para el movimiento del líquido paravascular. [8] En un estudio publicado en 2013, J. Iliff y colegas demostraron esto directamente. Usando microscopía de 2 fotones in vivo, los autores informaron que cuando la pulsación arterial cerebral aumentaba o disminuía, la tasa de flujo de LCR paravascular a su vez aumentaba o disminuía, respectivamente. [ cita requerida ]
Los astrocitos extienden largos procesos que interactúan con las sinapsis neuronales, así como proyecciones denominadas "pies terminales" que envuelven por completo toda la vasculatura del cerebro. Aunque el mecanismo exacto no se entiende por completo, se sabe que los astrocitos facilitan los cambios en el flujo sanguíneo [9] [10] y desde hace mucho tiempo se piensa que desempeñan un papel en la eliminación de desechos en el cerebro. [11] Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que los astrocitos expresan canales de agua llamados acuaporinas . [12] Sin embargo, hasta hace poco no se había identificado ninguna función fisiológica que explicara su presencia en los astrocitos del SNC de los mamíferos. Las acuaporinas son canales unidos a la membrana que desempeñan un papel fundamental en la regulación del flujo de agua dentro y fuera de las células. En relación con la difusión simple, la presencia de acuaporinas en las membranas biológicas facilita un aumento de 3 a 10 veces en la permeabilidad al agua. [13] Se expresan dos tipos de acuaporinas en el SNC: acuaporina-1, que se expresa en células epiteliales especializadas del plexo coroideo , y acuaporina-4 (AQP4), que se expresa en astrocitos. [14] [15] La expresión de acuaporina-4 en astrocitos está altamente polarizada hacia los procesos del extremo del pie que envuelven la vasculatura cerebral. Hasta el 50% de la superficie del extremo del pie que mira hacia los vasos que mira hacia la vasculatura está ocupada por matrices ortogonales de AQP4. [12] [14] En 2012, se demostró que la AQP4 es esencial para el intercambio paravascular de LCR-LSI. El análisis de ratones modificados genéticamente que carecían del gen AQP4 reveló que la depuración dependiente del flujo en masa de solutos intersticiales disminuye en un 70% en ausencia de AQP4. Basándose en este papel del transporte de agua glial dependiente de AQP4 en el proceso de depuración de solutos intersticiales paravasculares, Iliff y Nedergaard denominaron a esta vía gliovascular de todo el cerebro "sistema glinfático".
En 2013, L. Xie y sus colegas publicaron un estudio sobre la eficiencia del sistema glinfático durante el sueño de ondas lentas y aportaron la primera evidencia directa de que la eliminación de los desechos intersticiales aumenta durante el estado de reposo. Mediante una combinación de técnicas de ionoforesis por difusión, desarrolladas por primera vez por Nicholson y sus colegas, imágenes in vivo de dos fotones y electroencefalografía para confirmar los estados de vigilia y sueño, Xia y Nedergaard demostraron que los cambios en la eficiencia del intercambio de LCR-LFI entre el cerebro despierto y dormido se debían a la expansión y contracción del espacio extracelular, que aumentaba aproximadamente un 60 % en el cerebro dormido para promover la eliminación de desechos intersticiales, como la beta amiloide. Sobre la base de estos hallazgos, plantearon la hipótesis de que las propiedades restauradoras del sueño pueden estar relacionadas con una mayor eliminación glinfática de los desechos metabólicos producidos por la actividad neuronal en el cerebro despierto. [16]
Otra función clave del sistema glinfático fue documentada por Thrane et al., quienes, en 2013, demostraron que el sistema de vías paravasculares del cerebro juega un papel importante en el transporte de pequeñas moléculas lipofílicas. [17] Dirigidos por M. Nedergaard, Thrane y colegas también demostraron que el transporte paravascular de lípidos a través de la vía glinfática activaba la señalización de calcio glial y que la despresurización de la cavidad craneal, y por lo tanto el deterioro de la circulación glinfática, conducía a la difusión no selectiva de lípidos, la acumulación intracelular de lípidos y la señalización patológica entre los astrocitos. Aunque se necesitan más experimentos para analizar la importancia fisiológica de la conexión entre la circulación glinfática, la señalización de calcio y el transporte paravascular de lípidos en el cerebro, los hallazgos apuntan a la adopción de una función en el SNC similar a la capacidad de los vasos linfáticos intestinales ( lácteo ) para transportar lípidos al hígado.
Patológicamente, las enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington se caracterizan por la pérdida progresiva de neuronas, el deterioro cognitivo, las deficiencias motoras y la pérdida sensorial. [18] [19] En conjunto, estas enfermedades caen dentro de una amplia categoría denominada proteinopatías debido al ensamblaje común de proteínas intracelulares o extracelulares mal plegadas o agregadas. Según la hipótesis amiloide predominante de la enfermedad de Alzheimer, la agregación de beta amiloide (un péptido normalmente producido y eliminado del cerebro joven sano) en placas extracelulares impulsa la pérdida neuronal y la atrofia cerebral que es el sello distintivo de la demencia de Alzheimer. Aunque el alcance total de la participación del sistema glinfático en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos aún no está claro, los investigadores han demostrado a través de experimentos con ratones modificados genéticamente que el funcionamiento adecuado del sistema de depuración glinfática era necesario para eliminar la beta amiloide soluble del intersticio cerebral. [7] En ratones que carecen del gen AQP4, la depuración de beta amiloide se reduce aproximadamente en un 55 por ciento.
El sistema glinfático también puede verse afectado después de lesiones cerebrales agudas como un accidente cerebrovascular isquémico , una hemorragia intracraneal o una hemorragia subaracnoidea . En 2014, un grupo de investigadores del Instituto Francés de Salud e Investigación Médica ( INSERM ) demostró mediante resonancia magnética que el sistema glinfático se vio afectado después de una hemorragia subaracnoidea, debido a la presencia de sangre coagulada en los espacios paravasculares. [20] La inyección de activador tisular del plasminógeno (un fármaco fibrinolítico) en el LCR mejoró el funcionamiento glinfático. En un estudio paralelo, también demostraron que el sistema glinfático se vio afectado después de un accidente cerebrovascular isquémico en el hemisferio isquémico, aunque la base fisiopatológica de este fenómeno sigue sin estar clara. En particular, la recanalización de la arteria ocluida también restableció el flujo glinfático.
El sistema glinfático también puede estar involucrado en la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica . [21]
Aunque las primeras observaciones conocidas del LCR se remontan a Hipócrates (460-375 a. C.) y, más tarde, a Galeno (130-200 d. C.), su descubrimiento se atribuye a Emanuel Swedenborg (1688-1772 d. C.), quien, siendo un hombre devotamente religioso, identificó el LCR durante su búsqueda de la sede del alma. [22] Los 16 siglos de anatomistas que vinieron después de Hipócrates y Galeno pueden haber pasado por alto la identificación del LCR debido a la técnica de autopsia predominante en la época, que incluía cortar la cabeza y drenar la sangre antes de disecar el cerebro. [22] Aunque el trabajo de Swedenborg (en traducción) no se publicó hasta 1887 debido a su falta de credenciales médicas, también puede haber hecho la primera conexión entre el LCR y el sistema linfático. Su descripción del LCR fue la de una "linfa espiritual". [22]
En los órganos periféricos, el sistema linfático desempeña importantes funciones inmunitarias y corre en paralelo al sistema circulatorio sanguíneo para proporcionar una circulación secundaria que transporta el exceso de líquido intersticial , proteínas y productos de desecho metabólicos desde los tejidos sistémicos de regreso a la sangre. La eliminación eficiente de proteínas solubles del líquido intersticial es fundamental para la regulación tanto de la presión osmótica coloidal como de la regulación homeostática del volumen de líquido del cuerpo. La importancia del flujo linfático es especialmente evidente cuando el sistema linfático se obstruye. En enfermedades asociadas al sistema linfático, como la elefantiasis (donde los parásitos que ocupan los vasos linfáticos bloquean el flujo de linfa ), el impacto de dicha obstrucción puede ser dramático. El edema crónico resultante se debe a la ruptura del aclaramiento linfático y la acumulación de solutos intersticiales. [ cita requerida ]
En 2015, se identificó por primera vez la presencia de un sistema linfático meníngeo . [5] [6] Después de la eliminación de desechos del sistema glinfático del LCI al LCR, el sistema linfático meníngeo drena líquido del sistema glinfático al compartimento meníngeo y a los ganglios linfáticos cervicales profundos . Los linfáticos meníngeos también transportan células inmunitarias . Se desconoce en qué medida estas células pueden interactuar directamente con el cerebro o el sistema glinfático. [ cita requerida ]
Durante más de un siglo, la hipótesis predominante fue que el flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR), que rodea, pero no entra en contacto directo con el parénquima del SNC, podría reemplazar las funciones linfáticas periféricas y desempeñar un papel importante en la depuración de solutos extracelulares. [23] La mayoría del LCR se forma en el plexo coroideo y fluye a través del cerebro siguiendo una vía distinta: moviéndose a través del sistema ventricular cerebral , hacia el espacio subaracnoideo que rodea el cerebro, y luego drenando hacia la columna sanguínea sistémica a través de granulaciones aracnoideas de los senos durales o hacia los linfáticos periféricos a lo largo de las vainas de los nervios craneales . [24] [25] Muchos investigadores han sugerido que el compartimento del LCR constituye un sumidero para la depuración de solutos y líquidos intersticiales del parénquima cerebral. [ cita requerida ] Sin embargo, las distancias entre el líquido intersticial y el LCR en los ventrículos y el espacio subaracnoideo son demasiado grandes para la eliminación eficiente de macromoléculas intersticiales y desechos solo por difusión simple . [ cita requerida ] Helen Cserr de la Universidad de Brown calculó que los tiempos de difusión promedio para moléculas grandes, como la albúmina , superarían las 100 horas para atravesar 1 cm de tejido cerebral, [26] una velocidad que no es compatible con las intensas demandas metabólicas del tejido cerebral . Además, un sistema de depuración basado en la difusión simple carecería de la sensibilidad para responder rápidamente a las desviaciones de las condiciones homeostáticas. [ cita requerida ]
Los determinantes clave de la difusión a través de los espacios intersticiales cerebrales son las dimensiones y la composición del compartimento extracelular. En una serie de experimentos elegantemente diseñados en los años 1980 y 1990, C. Nicholson y sus colegas de la Universidad de Nueva York exploraron el microambiente del espacio extracelular utilizando micropipetas selectivas de iones y fuentes puntuales ionoforéticas. Utilizando estas técnicas, Nicholson demostró que el movimiento de solutos y agua a través del parénquima cerebral se hace más lento a medida que la fracción de volumen extracelular disminuye y se vuelve más tortuosa. [27]
Como explicación alternativa a la difusión, Cserr y sus colegas propusieron que el flujo convectivo masivo de líquido intersticial desde el parénquima cerebral al LCR era responsable de la eliminación eficiente de desechos. [26]
Estudios realizados en 1985 indicaron que el líquido cefalorraquídeo y el líquido intersticial pueden fluir a lo largo de vías anatómicas específicas dentro del cerebro, y que el LCR se mueve hacia el cerebro a lo largo del exterior de los vasos sanguíneos; estos "canales paravasculares" posiblemente eran análogos a los vasos linfáticos periféricos, lo que facilitaba la limpieza de los desechos intersticiales del cerebro. [8] [28] Sin embargo, otros estudios no observaron un intercambio paravascular tan generalizado de LCR-LSI. [29] [30] La continuidad entre el líquido intersticial cerebral y el LCR fue confirmada por la evidencia de que los solutos intersticiales en el cerebro se intercambian con el LCR a través de un mecanismo de flujo masivo, en lugar de por difusión. [30]
Lo llamó sistema glinfático, un guiño a su dependencia de las células gliales.