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Proteína ácida fibrilar glial

La proteína ácida fibrilar glial ( GFAP ) es una proteína codificada por el gen GFAP en humanos. [5] Es una proteína de filamento intermedio (IF) de tipo III que se expresa en numerosos tipos de células del sistema nervioso central (SNC), incluidos los astrocitos [6] y las células ependimarias durante el desarrollo. [7] También se ha encontrado que GFAP se expresa en glomérulos y fibroblastos peritubulares tomados de riñones de rata, [8] células de Leydig de los testículos tanto en hámsteres [9] como en humanos, [10] queratinocitos humanos , [11] osteocitos humanos y condrocitos [12] y células estrelladas del páncreas y del hígado en ratas. [13]

GFAP está estrechamente relacionado con los otros tres miembros de la familia IF no epiteliales de tipo III, vimentina , desmina y periferina , que participan en la estructura y función del citoesqueleto de la célula . Se cree que el GFAP ayuda a mantener la resistencia mecánica de los astrocitos [14] , así como la forma de las células, pero su función exacta sigue siendo poco conocida, a pesar de la cantidad de estudios que lo utilizan como marcador celular . La proteína fue nombrada, aislada y caracterizada por primera vez por Lawrence F. Eng en 1969. [15] En los seres humanos, se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 . [dieciséis]

Estructura

Los filamentos intermedios de tipo III contienen tres dominios, denominados dominios de cabeza, bastón y cola. La secuencia de ADN específica para el dominio de bastón puede diferir entre los diferentes filamentos intermedios de tipo III, pero la estructura de la proteína está altamente conservada. Este dominio de varilla se enrolla alrededor del de otro filamento para formar un dímero , con el terminal N y el terminal C de cada filamento alineados. Los filamentos de tipo III como el GFAP son capaces de formar tanto homodímeros como heterodímeros ; GFAP puede polimerizar con otras proteínas de tipo III. [17] GFAP y otras proteínas IF de tipo III no pueden ensamblarse con queratinas , los filamentos intermedios de tipo I y II : en las células que expresan ambas proteínas, se forman dos redes de filamentos intermedios separadas, [18] que pueden permitir la especialización y una mayor variabilidad.

Para formar redes, los dímeros iniciales de GFAP se combinan para formar tetrámeros escalonados , [19] que son las subunidades básicas de un filamento intermedio . Dado que los dominios de bastón por sí solos in vitro no forman filamentos, los dominios de cabeza y cola no helicoidales son necesarios para la formación de filamentos. [17] Las regiones de la cabeza y la cola tienen una mayor variabilidad de secuencia y estructura. A pesar de esta mayor variabilidad, la cabeza de GFAP contiene dos argininas conservadas y un residuo aromático que se ha demostrado que son necesarios para un ensamblaje adecuado. [20]

Función en el sistema nervioso central.

La GFAP se expresa en el sistema nervioso central en las células de los astrocitos, y la concentración de GFAP difiere entre las diferentes regiones del SNC , donde los niveles más altos se encuentran en el bulbo raquídeo , la médula espinal cervical y el hipocampo . [6] [21] [22] Participa en muchos procesos importantes del SNC, incluida la comunicación celular y el funcionamiento de la barrera hematoencefálica .

Se ha demostrado que GFAP desempeña un papel en la mitosis al ajustar la red de filamentos presente en la célula. Durante la mitosis, hay un aumento en la cantidad de GFAP fosforilada y un movimiento de esta proteína modificada hacia el surco de escisión. [23] Hay diferentes conjuntos de quinasas en funcionamiento; La quinasa cdc2 actúa solo en la transición de la fase G2 , mientras que otras quinasas GFAP están activas solo en el surco de escisión . Esta especificidad de ubicación permite una regulación precisa de la distribución de GFAP a las células hijas. Los estudios también han demostrado que los ratones knockout para GFAP sufren múltiples procesos degenerativos que incluyen mielinización anormal , deterioro de la estructura de la sustancia blanca y deterioro funcional/estructural de la barrera hematoencefálica . [24] Estos datos sugieren que el GFAP es necesario para muchas funciones críticas en el SNC .

Se propone que GFAP desempeñe un papel en las interacciones entre astrocitos y neuronas , así como en la comunicación entre células . In vitro , utilizando ARN antisentido , los astrocitos que carecen de GFAP no forman las extensiones que suelen presentar las neuronas. [25] Los estudios también han demostrado que las células de Purkinje en ratones knockout para GFAP no exhiben una estructura normal, y estos ratones demuestran déficits en experimentos de acondicionamiento como la tarea de parpadear. [26] Los estudios bioquímicos de GFAP han demostrado la fosforilación dependiente de MgCl 2 y/o calcio / calmodulina en varios residuos de serina o treonina por PKC y PKA [27] , que son dos quinasas importantes para la transducción citoplasmática de señales. Estos datos resaltan la importancia de GFAP para la comunicación entre células.

También se ha demostrado que la GFAP es importante en la reparación después de una lesión del SNC. Más específicamente por su papel en la formación de cicatrices gliales en multitud de localizaciones del SNC, incluidos el ojo [28] y el cerebro . [29]

Astrocitopatía autoinmune GFAP

En 2016 se describió un trastorno inflamatorio del SNC asociado a anticuerpos anti-GFAP. Los pacientes con astrocitopatía autoinmune por GFAP desarrollaron meningoencefalomielitis con inflamación de las meninges , el parénquima cerebral y la médula espinal . Alrededor de un tercio de los casos se asociaron con diversos cánceres y muchos también expresaron otros autoanticuerpos del SNC .

La meningoencefalitis es la presentación clínica predominante de la astrocitopatía autoinmune GFAP en series de casos publicadas. [30] También puede aparecer asociado con encefalomielitis y parkinsonismo. [31]

Estados de enfermedad

Inmunotinción con GFAP en una neoplasia glial ( astrocitoma anaplásico )
Inmunotinción con GFAP de un astrocito en cultivo celular en rojo y contratinción para vimentina en verde. GFAP y vimentina se colocalizan en filamentos intermedios citoplasmáticos , por lo que el astrocito aparece de color amarillo. El ADN nuclear se tiñe de azul con DAPI . Anticuerpos, preparación celular e imagen generada por EnCor Biotechnology Inc.

Existen múltiples trastornos asociados con una regulación inadecuada de GFAP, y las lesiones pueden hacer que las células gliales reaccionen de manera perjudicial. La cicatrización glial es consecuencia de varias afecciones neurodegenerativas , así como de lesiones que cortan el material neural. La cicatriz está formada por astrocitos que interactúan con el tejido fibroso para restablecer los márgenes gliales alrededor del núcleo central de la lesión [32] y está causada en parte por la regulación positiva de GFAP. [33]

Otra afección directamente relacionada con la GFAP es la enfermedad de Alexander , un trastorno genético poco común. Sus síntomas incluyen retraso mental y físico, demencia , agrandamiento del cerebro y la cabeza, espasticidad (rigidez de brazos y/o piernas) y convulsiones . [34] El mecanismo celular de la enfermedad es la presencia de acumulaciones citoplasmáticas que contienen GFAP y proteínas de choque térmico , conocidas como fibras de Rosenthal . [35] Se ha demostrado que las mutaciones en la región codificante de GFAP contribuyen a la acumulación de fibras de Rosenthal. [36] Se ha propuesto que algunas de estas mutaciones son perjudiciales para la formación del citoesqueleto , así como un aumento en la actividad de la caspasa 3 , [37] lo que conduciría a una mayor apoptosis de las células con estas mutaciones. Por tanto, la GFAP desempeña un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alexander.

En particular, se ha informado que la expresión de algunas isoformas de GFAP disminuye en respuesta a una infección aguda o neurodegeneración . [38] Además, también se ha informado de una reducción en la expresión de GFAP en la encefalopatía de Wernicke . [39] La glicoproteína gp120 de la envoltura viral del VIH-1 puede inhibir directamente la fosforilación de GFAP y los niveles de GFAP pueden disminuir en respuesta a la infección crónica por VIH-1, [40] varicela zóster , [41] y pseudorrabia . [42] Se han informado disminuciones en la expresión de GFAP en el síndrome de Down , la esquizofrenia , el trastorno bipolar y la depresión . [38]

La abundancia generalmente alta de GFAP en el SNC ha generado un gran interés en el GFAP como biomarcador sanguíneo de lesión aguda del cerebro y la médula espinal en diferentes tipos de mecanismos de enfermedades, como la lesión cerebral traumática y la enfermedad cerebrovascular . [43] Los niveles sanguíneos elevados de GFAP también se encuentran en enfermedades neuroinflamatorias, como la esclerosis múltiple y la neuromielitis óptica , una enfermedad dirigida a los astrocitos. [43] En un estudio de 22 pacientes infantiles sometidos a oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), los niños con niveles anormalmente altos de GFAP tenían 13 veces más probabilidades de morir y 11 veces más probabilidades de sufrir lesiones cerebrales que los niños con niveles normales de GFAP. [44]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína ácida fibrilar glial interactúa con MEN1 [45] y PSEN1 . [46]

Isoformas

Aunque GFAP alfa es la única isoforma que puede ensamblarse homoméricamente, GFAP tiene 8 isoformas diferentes que etiquetan distintas subpoblaciones de astrocitos en el cerebro humano y de roedores. Estas isoformas incluyen GFAP kappa, GFAP +1 y el GFAP delta mejor investigado actualmente. El delta de GFAP parece estar relacionado con las células madre neurales (NSC) y puede estar involucrado en la migración. GFAP+1 es un anticuerpo que marca dos isoformas. Aunque supuestamente los astrocitos positivos para GFAP+1 no son astrocitos reactivos, tienen una amplia variedad de morfologías que incluyen procesos de hasta 0,95 mm (observados en el cerebro humano). La expresión de astrocitos positivos para GFAP+1 está relacionada con la vejez y la aparición de la patología de la EA . [47]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos