La astrogliosis (también conocida como astrocitosis o denominada astrogliosis reactiva ) es un aumento anormal en el número de astrocitos debido a la destrucción de neuronas cercanas por traumatismos , infecciones , isquemia , accidentes cerebrovasculares , respuestas autoinmunes o enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central (SNC) . En el tejido neural sano, los astrocitos desempeñan funciones fundamentales en el suministro de energía, la regulación del flujo sanguíneo, la homeostasis del líquido extracelular, la homeostasis de iones y transmisores, la regulación de la función sináptica y la remodelación sináptica. [1] [2] La astrogliosis cambia la expresión molecular y la morfología de los astrocitos, en respuesta a una infección, por ejemplo, en casos graves causando la formación de cicatrices gliales que pueden inhibir la regeneración de los axones . [3] [4]
La astrogliosis reactiva es un espectro de cambios en los astrocitos que ocurren en respuesta a todas las formas de lesión y enfermedad del SNC. Los cambios debidos a la astrogliosis reactiva varían con la gravedad de la lesión del SNC a lo largo de un continuo graduado de alteraciones progresivas en la expresión molecular, hipertrofia celular progresiva , proliferación y formación de cicatrices. [3]
Los insultos a las neuronas del sistema nervioso central causados por infecciones, traumatismos, isquemia, accidentes cerebrovasculares, convulsiones recurrentes, respuestas autoinmunes u otras enfermedades neurodegenerativas pueden causar astrocitos reactivos. [2]
Cuando la astrogliosis es patológica en sí misma, en lugar de ser una respuesta normal a un problema patológico, se denomina astrocitopatía . [5]
Los astrocitos reactivos pueden beneficiar o dañar las células neuronales y no neuronales circundantes. Sufren una serie de cambios que pueden alterar las actividades de los astrocitos mediante la ganancia o pérdida de funciones que favorecen la protección y reparación neural, la cicatrización glial y la regulación de la inflamación del SNC . [3]
Los astrocitos reactivos en proliferación son fundamentales para la formación de cicatrices y funcionan para reducir la propagación y persistencia de células inflamatorias , mantener la reparación de la barrera hematoencefálica (BHE), disminuir el daño tisular y el tamaño de la lesión, y disminuir la pérdida neuronal y la desmielinización. [6] [7]
Los astrocitos reactivos defienden contra el estrés oxidativo mediante la producción de glutatión y tienen la responsabilidad de proteger las células del SNC de la toxicidad del NH 4 + . [3] Protegen las células y los tejidos del SNC a través de varios métodos, [3] [8] [9] como la absorción de glutamato potencialmente excitotóxico , la liberación de adenosina y la degradación de los péptidos β amiloides . [3] La reparación de una alteración en la barrera hematoencefálica también se ve facilitada por los astrocitos reactivos mediante la interacción directa de sus patas terminales (estructura característica de los astrocitos ) con las paredes de los vasos sanguíneos que inducen propiedades de la barrera hematoencefálica . [8]
También se ha demostrado que reducen el edema vasogénico después de un traumatismo, un accidente cerebrovascular o una hidrocefalia obstructiva . [3]
Los astrocitos reactivos que forman cicatrices en proliferación se encuentran constantemente a lo largo de los límites entre tejidos sanos y bolsas de tejido dañado y células inflamatorias. Esto generalmente se encuentra después de una respuesta inflamatoria rápida desencadenada localmente a una lesión traumática aguda en la médula espinal y el cerebro . En su forma extrema, la astrogliosis reactiva puede provocar la aparición de astrocitos recién proliferados y la formación de cicatrices en respuesta a un daño o inflamación tisular grave.
Los desencadenantes moleculares que conducen a la formación de esta cicatriz incluyen el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), la endotelina 1 y el trifosfato de adenosina (ATP). Los astrocitos maduros pueden volver a entrar en el ciclo celular y proliferar durante la formación de cicatrices. Algunos astrocitos reactivos en proliferación pueden derivar de células progenitoras NG2 en el parénquima local a partir de células progenitoras ependimarias después de una lesión o un accidente cerebrovascular. También hay progenitores multipotentes en el tejido subependimario que expresan la proteína ácida fibrilar glial ( GFAP ) y generan células de progenie que migran hacia los sitios de lesión después de un trauma o accidente cerebrovascular. [10]
Los astrocitos reactivos están relacionados con la función normal de los astrocitos. Los astrocitos participan en la compleja regulación de la inflamación del SNC que probablemente dependa del contexto y esté regulada por eventos de señalización multimodales extra e intracelulares. Tienen la capacidad de producir diferentes tipos de moléculas con potencial pro o antiinflamatorio en respuesta a diferentes tipos de estimulación. Los astrocitos interactúan ampliamente con la microglía y desempeñan un papel clave en la inflamación del SNC. Los astrocitos reactivos pueden provocar una función anormal de los astrocitos y afectar su regulación y respuesta a la inflamación. [10] [11]
En cuanto a los efectos antiinflamatorios , los astrocitos reactivos que forman cicatrices ayudan a reducir la propagación de células inflamatorias durante las respuestas inflamatorias iniciadas localmente a una lesión traumática o durante las respuestas inmunes adaptativas iniciadas periféricamente. [3] [8] Con respecto al potencial proinflamatorio, ciertas moléculas en los astrocitos están asociadas con un aumento de la inflamación después de una lesión traumática. [3]
En las primeras etapas después de las agresiones, los astrocitos no sólo activan la inflamación, sino que también forman potentes barreras de migración celular con el tiempo. Estas barreras marcan áreas donde se necesita una inflamación intensa y restringen la propagación de células inflamatorias y agentes infecciosos al tejido sano cercano. [3] [7] [8] Las respuestas a las lesiones del SNC han favorecido mecanismos que mantienen las lesiones pequeñas sin infectar. La inhibición de la migración de células inflamatorias y agentes infecciosos ha dado lugar al subproducto accidental de la inhibición de la regeneración de los axones, debido a la redundancia entre las señales de migración entre los tipos de células. [3] [7]
Los cambios resultantes de la astrogliosis están regulados de manera específica del contexto mediante eventos de señalización específicos que tienen el potencial de modificar tanto la naturaleza como el grado de estos cambios. Bajo diferentes condiciones de estimulación, los astrocitos pueden producir moléculas efectoras intercelulares que alteran la expresión de moléculas en las actividades celulares de la estructura celular, el metabolismo energético, la señalización intracelular y los transportadores y bombas de membrana. [10] [12] Los astrocitos reactivos responden de acuerdo con diferentes señales e impactan la función neuronal. Los mediadores moleculares son liberados por neuronas , microglía , células del linaje de oligodendrocitos , endotelios , leucocitos y otros astrocitos en el tejido del SNC en respuesta a agresiones que van desde perturbaciones celulares sutiles hasta lesiones tisulares intensas. [3] Los efectos resultantes pueden variar desde la regulación del flujo sanguíneo hasta el suministro de energía, la función sináptica y la plasticidad neuronal .
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Pocas de las moléculas de señalización conocidas y sus efectos se comprenden en el contexto de los astrocitos reactivos que responden a diferentes grados de agresión.
La regulación positiva de GFAP , que es inducida por FGF , TGFB y el factor neurotrófico ciliar (CNTF), es un marcador clásico de gliosis reactiva. [2] [13] La regeneración de axones no ocurre en áreas con un aumento de GFAP y vimentina . Paradójicamente, un aumento en la producción de GFAP también es específico para minimizar el tamaño de la lesión y reducir el riesgo de encefalomielitis autoinmune y accidente cerebrovascular . [13]
La presencia de transportadores de glutamato de astrocitos se asocia con un número reducido de convulsiones y una disminución de la neurodegeneración, mientras que la proteína de unión gap de astrocitos Cx43 contribuye al efecto neuroprotector del precondicionamiento a la hipoxia . Además, AQP4 , un canal de agua de los astrocitos, desempeña un papel crucial en el edema citotóxico y agrava el resultado después de un accidente cerebrovascular . [3]
La pérdida o alteración de las funciones que normalmente realizan los astrocitos o los astrocitos reactivos durante el proceso de astrogliosis reactiva tiene el potencial de ser la base de la disfunción neuronal y la patología en diversas afecciones, incluidos traumatismos , accidentes cerebrovasculares , esclerosis múltiple y otras. Algunos de los ejemplos son los siguientes: [3]
Los astrocitos reactivos también pueden ser estimulados por cascadas de señalización específicas para obtener efectos perjudiciales como los siguientes: [3] [14]
Los astrocitos reactivos tienen el potencial de promover la toxicidad neuronal mediante la generación de moléculas citotóxicas como los radicales de óxido nítrico y otras especies reactivas de oxígeno , [7] que pueden dañar las neuronas cercanas. Los astrocitos reactivos también pueden promover la degeneración secundaria después de una lesión del SNC. [7]
Debido a los efectos destructivos de la astrogliosis, que incluyen expresión molecular alterada, liberación de factores inflamatorios, proliferación de astrocitos y disfunción neuronal, los investigadores están buscando nuevas formas de tratar la astrogliosis y las enfermedades neurodegenerativas. Diversos estudios han demostrado el papel de los astrocitos en enfermedades como el Alzheimer , la esclerosis lateral amiotrófica ( ELA ), el Parkinson y el Huntington . [15] La inflamación causada por la astrogliosis reactiva aumenta muchas de estas enfermedades neurológicas. [16] Los estudios actuales están investigando los posibles beneficios de inhibir la inflamación causada por la gliosis reactiva para reducir sus efectos neurotóxicos.
Actualmente se están investigando las neurotrofinas como posibles fármacos para la protección neuronal, ya que se ha demostrado que restauran la función neuronal. Por ejemplo, algunos estudios han utilizado factores de crecimiento nervioso para recuperar cierta función colinérgica en pacientes con Alzheimer . [15]
Un fármaco candidato específico es BB14, que es un péptido similar al factor de crecimiento nervioso que actúa como agonista de TrkA . [15] Se demostró que BB14 reduce la astrogliosis reactiva después de lesiones de nervios periféricos en ratas al actuar sobre la diferenciación de células DRG y PC12. [15] Aunque se necesita más investigación, BB14 tiene el potencial de tratar una variedad de enfermedades neurológicas. Una mayor investigación de las neurotrofinas podría conducir al desarrollo de una neurotrofina pequeña, potente y altamente selectiva que se dirija a la gliosis reactiva para aliviar algunas enfermedades neurodegenerativas.
TGFB es una molécula reguladora implicada en la producción de proteoglicanos . Esta producción aumenta en presencia de bFGF o interleucina 1 . Un anticuerpo anti-TGFβ puede reducir potencialmente la regulación positiva de GFAP después de lesiones del SNC, promoviendo la regeneración axonal. [2]
La inyección de bromuro de etidio mata toda la glía del SNC ( oligodendrocitos y astrocitos ), pero no afecta a los axones, vasos sanguíneos y macrófagos . [2] [4] Esto proporciona un ambiente propicio para la regeneración axonal durante aproximadamente cuatro días. Después de cuatro días, la glía del SNC vuelve a invadir el área de inyección y, en consecuencia, se inhibe la regeneración axonal. [2] Se ha demostrado que este método reduce las cicatrices gliales después de un traumatismo del SNC. [4]
Las células precursoras de oligodendrocitos y las células de glioma C6 producen metaloproteinasa , que se ha demostrado que inactiva un tipo de proteoglicano inhibidor secretado por las células de Schwann . En consecuencia, el aumento de la metaloproteinasa en el entorno alrededor de los axones puede facilitar la regeneración axonal mediante la degradación de moléculas inhibidoras debido al aumento de la actividad proteolítica. [2]