Los antibióticos β-lactámicos ( antibióticos betalactámicos ) son antibióticos que contienen un anillo betalactámico en su estructura química. Esto incluye derivados de penicilina ( penams ), cefalosporinas y cefamicinas ( cephems ), monobactámicos , carbapenémicos [1] y carbacefemos . [2] La mayoría de los antibióticos β-lactámicos actúan inhibiendo la biosíntesis de la pared celular en el organismo bacteriano y son el grupo de antibióticos más utilizado. Hasta 2003, medido en términos de ventas, más de la mitad de todos los antibióticos disponibles comercialmente en uso eran compuestos β-lactámicos. [3] El primer antibiótico β-lactámico descubierto, la penicilina , se aisló de una cepa de Penicillium rubens (denominada en ese momento Penicillium notatum ). [4] [5]
Las bacterias suelen desarrollar resistencia a los antibióticos β-lactámicos mediante la síntesis de una β-lactamasa , una enzima que ataca el anillo β-lactámico. Para superar esta resistencia, se pueden administrar antibióticos β-lactámicos con inhibidores de β-lactamasa como el ácido clavulánico . [6]
Los antibióticos β-lactámicos están indicados para la prevención y el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por organismos susceptibles. Al principio, los antibióticos β-lactámicos eran principalmente activos sólo contra bacterias Gram-positivas , sin embargo, el reciente desarrollo de antibióticos β-lactámicos de amplio espectro activos contra varios organismos Gram-negativos ha aumentado su utilidad. [ cita necesaria ]
En las meninges cerebrales no inflamadas (normales), la penetración de los antibióticos betalactámicos es baja, con una relación AUC CSF /AUC S de 0,15 (la relación entre el área bajo la curva del líquido cefalorraquídeo y el área bajo la curva del suero). [7]
Las reacciones adversas comunes a los antibióticos β-lactámicos incluyen diarrea, náuseas, erupción cutánea, urticaria y sobreinfección (incluida la candidiasis ). [8]
Los efectos adversos poco frecuentes incluyen fiebre, vómitos, eritema , dermatitis, angioedema , colitis pseudomembranosa . [8]
El dolor y la inflamación en el lugar de la inyección también son comunes con los antibióticos β-lactámicos administrados por vía parenteral . [ cita necesaria ]
Pueden ocurrir reacciones adversas inmunológicamente mediadas a cualquier antibiótico β-lactámico en hasta el 10% de los pacientes que reciben ese agente (una pequeña fracción de las cuales son reacciones alérgicas verdaderamente mediadas por IgE , ver erupción por amoxicilina ). La anafilaxia ocurrirá en aproximadamente el 0,01% de los pacientes. [8] [9] Quizás exista una sensibilidad cruzada del 5 al 10% entre los derivados de la penicilina, las cefalosporinas y los carbapenémicos; [ cita necesaria ] pero esta cifra ha sido cuestionada por varios investigadores. [ ¿OMS? ] [ cita necesaria ]
Sin embargo, el riesgo de reactividad cruzada es suficiente para justificar la contraindicación de todos los antibióticos β-lactámicos en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves ( urticaria , anafilaxia, nefritis intersticial ) a cualquier antibiótico β-lactámico. En raras ocasiones, las reacciones alérgicas han sido provocadas por la exposición a besos y contacto sexual con una pareja que está tomando estos antibióticos. [10]
Puede ocurrir una reacción de Jarisch-Herxheimer después del tratamiento inicial de una infección por espiroquetas , como la sífilis , con un antibiótico β-lactámico.
Los antibióticos β-lactámicos son bactericidas y actúan inhibiendo la síntesis de la capa de peptidoglicano de las paredes celulares bacterianas . La capa de peptidoglicano es importante para la integridad estructural de la pared celular, [6] especialmente en organismos Gram positivos , siendo el componente primario y más externo de la pared. El paso final de transpeptidación en la síntesis del peptidoglicano es facilitado por las DD-transpeptidasas , también conocidas como proteínas fijadoras de penicilina (PBP). Las PBP varían en su afinidad por la penicilina y otros antibióticos β-lactámicos. El número de PBP varía entre especies bacterianas. [11]
Los antibióticos β-lactámicos son análogos de la d -alanil- d -alanina, los residuos de aminoácidos terminales en las subunidades peptídicas NAM/NAG precursoras de la capa naciente de peptidoglicano. La similitud estructural entre los antibióticos β-lactámicos y la d -alanil -d -alanina facilita su unión al sitio activo de las PBP. El núcleo β-lactámico de la molécula se une irreversiblemente ( acila ) al residuo Ser 403 del sitio activo de PBP. Esta inhibición irreversible de las PBP previene la reticulación final (transpeptidación) de la capa naciente de peptidoglicano, interrumpiendo la síntesis de la pared celular. [13] Los antibióticos β-lactámicos bloquean no solo la división de las bacterias, incluidas las cianobacterias , sino también la división de las cianelas, los orgánulos fotosintéticos de los glaucofitos y la división de los cloroplastos de los briofitos . Por el contrario, no tienen ningún efecto sobre los plástidos de las plantas vasculares altamente desarrolladas . Esto respalda la teoría endosimbiótica e indica una evolución de la división de plástidos en las plantas terrestres. [14]
En circunstancias normales, los precursores de peptidoglicanos señalan una reorganización de la pared celular bacteriana y, como consecuencia, desencadenan la activación de hidrolasas autolíticas de la pared celular . La inhibición del entrecruzamiento por β-lactámicos provoca una acumulación de precursores de peptidoglicano, lo que desencadena la digestión del peptidoglicano existente por las hidrolasas autolíticas sin la producción de peptidoglicano nuevo. Como resultado, se potencia aún más el efecto bactericida de los antibióticos β-lactámicos. [ cita necesaria ]
Otra posibilidad que se ha propuesto para explicar gran parte de la citotoxicidad de los betalactámicos se centra en la oxidación del nucleótido de guanina en el conjunto de nucleótidos bacterianos. [15] La incorporación de nucleótidos de guanina oxidados en el ADN podría causar citotoxicidad. La citotoxicidad bacteriana podría surgir de una reparación incompleta de lesiones de 8-oxo-2'-desoxiguanosina muy espaciadas en el ADN, lo que da lugar a roturas de la doble hebra. [15]
Se han correlacionado dos características estructurales de los antibióticos β-lactámicos con su potencia antibiótica. [16] El primero se conoce como "parámetro de Woodward", h , y es la altura (en angstroms ) de la pirámide formada por el átomo de nitrógeno de la β-lactámica como vértice y los tres átomos de carbono adyacentes como base. [17] El segundo se llama "parámetro de Cohen", c , y es la distancia entre el átomo de carbono del carboxilato y el átomo de oxígeno del carbonilo β-lactama . [18] Se cree que esta distancia corresponde a la distancia entre el sitio de unión de carboxilato y el agujero oxianión de la enzima PBP. Los mejores antibióticos son aquellos con valores de h más altos (más reactivos a la hidrólisis) y valores de c más bajos (mejor unión a las PBP). [dieciséis]
Por definición, todos los antibióticos β-lactámicos tienen un anillo β-lactámico en su estructura. La eficacia de estos antibióticos depende de su capacidad para llegar intactas a la PBP y de su capacidad para unirse a la PBP. Por tanto, existen dos modos principales de resistencia bacteriana a los β-lactámicos: hidrólisis enzimática del anillo β-lactámico y posesión de proteínas de unión a penicilina alteradas.
Si la bacteria produce la enzima β-lactamasa o la enzima penicilinasa , la enzima hidrolizará el anillo β-lactámico del antibiótico, haciendo que el antibiótico sea ineficaz. [19] (Un ejemplo de dicha enzima es la metalo-beta-lactamasa 1 de Nueva Delhi , descubierta en 2009). Los genes que codifican estas enzimas pueden estar inherentemente presentes en el cromosoma bacteriano o pueden adquirirse mediante transferencia de plásmidos ( resistencia mediada por plásmidos). ), y la expresión del gen de la β-lactamasa puede inducirse mediante la exposición a β-lactámicos. [ cita necesaria ]
La producción de una β-lactamasa por una bacteria no necesariamente descarta todas las opciones de tratamiento con antibióticos β-lactámicos. En algunos casos, los antibióticos β-lactámicos se pueden coadministrar con un inhibidor de β-lactamasa . Por ejemplo, Augmentin (FGP) está hecho de amoxicilina (un antibiótico β-lactámico) y ácido clavulánico (un inhibidor de β-lactamasa). El ácido clavulánico está diseñado para anular todas las enzimas β-lactamasas y servir eficazmente como antagonista para que la amoxicilina no se vea afectada por las enzimas β-lactamasas. Otra combinación de β-lactámico/inhibidor de β-lactamasa es piperacilina/tazobactam con un amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye bacterias aeróbicas y anaeróbicas grampositivas y negativas. La adición de tazobactam a la piperacilina ha mejorado su estabilidad frente a una amplia gama de enzimas β-lactamasas, incluidas algunas β-lactamasas de espectro extendido. [20]
Se están estudiando otros inhibidores de β-lactamasas , como los ácidos borónicos, en los que se unen de forma irreversible al sitio activo de las β-lactamasas. Esto es una ventaja sobre el ácido clavulánico y otros betalactámicos similares, porque no pueden hidrolizarse y, por lo tanto, se vuelven inútiles. Actualmente se están realizando extensas investigaciones para desarrollar ácidos borónicos personalizados para atacar diferentes isoenzimas de beta-lactamasas. [21]
Sin embargo, en todos los casos en los que se sospeche una infección por bacterias productoras de β-lactamasas, se debe considerar cuidadosamente la elección de un antibiótico β-lactámico adecuado antes del tratamiento. En particular, elegir la terapia con antibióticos β-lactámicos adecuada es de suma importancia contra organismos que albergan algún nivel de expresión de β-lactamasa. En este caso, no utilizar la terapia con antibióticos β-lactámicos más adecuada al inicio del tratamiento podría resultar en la selección de bacterias con niveles más altos de expresión de β-lactamasa, lo que dificultaría los esfuerzos adicionales con otros antibióticos β-lactámicos. [22]
En el contexto de la farmacología médica, las penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos, si bien todas tienen el anillo β-lactámico que sirve como estructura fundamental, también tienen un anillo auxiliar que lleva un grupo carboxilato que se coloca en el mismo lado que el grupo carbonilo. dentro del anillo β-lactámico y, como tal, esta configuración estructural es crítica para su actividad antimicrobiana. [23] La resistencia bacteriana a estos antibióticos se produce principalmente a través de la producción de β-lactamasas, enzimas que hidrolizan el enlace amida del anillo β-lactámico, eliminando así la actividad antimicrobiana de estos antibióticos. Este mecanismo de resistencia subraya la importancia de la integridad estructural del anillo β-lactámico para la función del antibiótico. [24] El cambio de color de incoloro o amarillo claro a ámbar o incluso rojo en una solución acuosa de un antibiótico β-lactámico puede denotar hidrólisis por β-lactamasa de los enlaces amida en el anillo de β-lactámico. [25] [26] Esto se observa a menudo con un sustrato cromogénico de β-lactamasa como ceftriaxona, merapenem o nitrocefina, [27] que sufre un cambio de color distintivo de amarillo a rojo a medida que se hidroliza el enlace amida en el anillo de β-lactama. por β-lactamasa. [27] [28] Este cambio de color es un indicador visual de la presencia y actividad de las enzimas β-lactamasas, que son responsables de conferir resistencia a los antibióticos β-lactámicos en muchas especies bacterianas. La hidrólisis del anillo β-lactámico por enzimas β-lactamasas hace que el antibiótico sea ineficaz, permitiendo así que las bacterias sobrevivan en presencia del antibiótico. [28] Se sabe que algunos antibióticos β-lactámicos como la ceftriaxona y el meropenem son relativamente inestables en solución, especialmente cuando se almacenan durante períodos prolongados, y se degradan en una solución acuosa incluso sin la presencia de β-lactamasa. [29] Para la ceftriaxona, el color de las soluciones puede variar de amarillo claro a ámbar, dependiendo del tiempo de almacenamiento, la concentración y el diluyente utilizado. [30] [31] Un estudio encontró que las concentraciones de meropenem cayeron al 90 % de la concentración inicial a las 7,4 horas a 22 °C y a las 5,7 horas a 33 °C, lo que indica degradación con el tiempo. [29]
Como respuesta al uso de β-lactámicos para controlar las infecciones bacterianas, algunas bacterias han desarrollado proteínas de unión a penicilina con estructuras novedosas. Los antibióticos β-lactámicos no pueden unirse con tanta eficacia a estas PBP alteradas y, como resultado, los β-lactámicos son menos eficaces para alterar la síntesis de la pared celular. Ejemplos notables de este modo de resistencia incluyen Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( MRSA ) [32] y Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina . Las PBP alteradas no necesariamente descartan todas las opciones de tratamiento con antibióticos β-lactámicos. [ cita médica necesaria ]
Los β-lactámicos se clasifican según la estructura de sus anillos centrales. [33]
Por convención, las β-lactámicas bicíclicas se numeran comenzando por la posición que ocupa el azufre en los penams y cefemas, independientemente de qué átomo se encuentre en una clase determinada. Es decir, la posición 1 siempre es adyacente al carbono β del anillo de β-lactama. La numeración continúa en el sentido de las agujas del reloj desde la posición uno hasta que se alcanza el carbono β de la β-lactama, momento en el que la numeración continúa en el sentido contrario a las agujas del reloj alrededor del anillo de lactama para numerar los carbonos restantes. Por ejemplo, el átomo de nitrógeno de todas las β-lactámicas bicíclicas fusionadas en anillos de cinco miembros está etiquetado en la posición 4, como en los penams, mientras que en los cefemas, el nitrógeno está en la posición 5. [ cita médica necesaria ]
La numeración de monobactámicos sigue la de la IUPAC ; el átomo de nitrógeno está en la posición 1, el carbono carbonilo es 2, el carbono α es 3 y el carbono β es 4. [ cita médica necesaria ]
Hasta la fecha, se han descubierto dos métodos distintos para biosintetizar el núcleo β-lactámico de esta familia de antibióticos. El primer camino descubierto fue el de los penams y cefemas. Este camino comienza con una péptido sintetasa no ribosomal (NRPS), ACV sintetasa (ACVS), que genera el tripéptido lineal δ-( L -α-aminoadipyl)-L - cisteína- D -valina (ACV). El ACV se cicla oxidativamente (dos ciclaciones mediante una sola enzima) a isopenicilina N intermedia bicíclica por la isopenicilina N sintasa (IPNS) para formar la estructura central de penam. [34] Varias transamidaciones conducen a las diferentes penicilinas naturales.
La biosíntesis de cefemas se bifurca en la isopenicilina N mediante una expansión del anillo oxidativo hasta el núcleo del cefem. Al igual que ocurre con los penams, la variedad de cefalosporinas y cefamicinas provienen de diferentes transamidaciones, al igual que las penicilinas.
Mientras que el cierre del anillo en penams y cefemas está entre las posiciones 1 y 4 de la β-lactámica y es oxidativo, los clavams y carbapenémicos tienen sus anillos cerrados mediante procesos de dos electrones entre las posiciones 1 y 2 del anillo. Las β-lactámico sintetasas son responsables de estas ciclaciones y el carboxilato de los sustratos de anillo abierto es activado por el ATP . [35] En clavams, la β-lactámica se forma antes del segundo anillo; en los carbapenémicos, el anillo β-lactámico se cierra en segundo lugar en la secuencia. [ cita necesaria ]
La biosíntesis del anillo β-lactámico de la tabtoxina refleja la de los clavams y carbapenémicos. El cierre del anillo lactámico en otros monobactámicos, como la sulfazecina y las nocardicinas, puede implicar un tercer mecanismo que implica la inversión de la configuración en el carbono β. [36]
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