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CD20

El antígeno de linfocito B CD20 o CD20 es una molécula de superficie celular del linfocito B.

Es una proteína no glicosilada de 33-37 kDa . El CD20 se expresa en la superficie de las células B desde la fase pre-B, la expresión se pierde en las células plasmáticas diferenciadas terminalmente . [5] [6]

El CD20 se utiliza como diana terapéutica en neoplasias malignas de células B y enfermedades autoinmunes. [6]

Gene

En los humanos, el CD20 está codificado por el gen MS4A1 localizado en 11q12. [7] [8]

El gen tiene una longitud de 16 kbp y consta de 8 exones. Hay al menos 3 transcripciones de ARNm (resultantes del empalme alternativo ), que se traducen todas en un producto proteico CD20 de longitud completa idéntico. [6] [8] Las variantes 1 y 2 se traducen de forma deficiente debido a los marcos de lectura abiertos inhibidores aguas arriba y las estructuras de tallo-bucle dentro de sus regiones no traducidas 5'. La abundancia relativa de la variante 3 competente para la traducción, a diferencia de las variantes 1 y 2 mal traducidas, puede ser un determinante clave de los niveles de CD20 en células B humanas normales y malignas y sus respuestas a las inmunoterapias dirigidas a CD20 . [9]

El gen MS4A1 es un miembro de la familia de genes transmembrana 4A . Los miembros de esta familia de proteínas naciente se caracterizan por características estructurales comunes y límites de empalme intrón / exón similares y muestran patrones de expresión únicos entre células hematopoyéticas y tejidos no linfoides. [8]

Estructura

CD20 es una proteína transmembrana que consta de cuatro dominios transmembrana hidrofóbicos , un dominio intracelular y dos asas extracelulares. Existen tres formas diferentes de CD20 según la fosforilación variable.

El CD20 se encuentra en la superficie celular en forma de oligómeros homodiméricos y homotetraméricos. Está asociado a otras proteínas de la superficie celular y citoplasmáticas relacionadas con la transducción de señales ( CD53 , CD81 , CD82 ).

También se sabe que el CD20 está acoplado físicamente al complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHCII), al CD40 y al receptor de células B (BCR). [6]

Función

La función biológica del CD20 así como su ligando natural no está completamente dilucidada. [6] [10]

La eliminación del CD20 en ratones no afecta la diferenciación de las células B, el cambio de isotipo, la maduración, la proliferación o la localización tisular. Sin embargo, los ratones CD20−/− muestran una disminución de las respuestas inmunitarias humorales tanto de manera dependiente como independiente de las células T. [6]

Los estudios funcionales sugieren que la molécula CD20 es necesaria para una señalización BCR eficiente. Posiblemente actúe como un canal de calcio (el CD20 tiene similitudes estructurales con algunos canales iónicos conocidos ) o esté directamente conectado al flujo de calcio.

No se entiende completamente si otras vías moleculares o interacciones de células B y T podrían verse afectadas por los niveles de CD20 en la superficie de las células B. [6] [11]

Expresión

El CD20 se expresa en todas las etapas del desarrollo de las células B, desde las células pre-B en la médula ósea hasta las células inmaduras, vírgenes , maduras y de memoria en los tejidos linfoides y la sangre. La expresión se pierde en los blastos plasmáticos y las células plasmáticas . [12] [13]

El CD20 es un marcador de neoplasias malignas de células B. Se encuentra en linfomas de células B , leucemia de células pilosas , leucemia linfocítica crónica de células B y células madre de cáncer de melanoma . [14]

La inmunohistoquímica se puede utilizar para determinar la presencia de CD20 en las células de cortes de tejido histológico . Dado que el CD20 permanece presente en las células de la mayoría de las neoplasias de células B y está ausente en neoplasias de células T de apariencia similar , puede ser muy útil para diagnosticar enfermedades como linfomas de células B y leucemias.

Sin embargo, la presencia o ausencia de CD20 en dichos tumores no es relevante para el pronóstico, ya que la progresión de la enfermedad es muy similar en ambos casos. Las células CD20 positivas también se encuentran a veces en casos de enfermedad de Hodgkin , mieloma y timoma . [15]

Aunque las células B representan la mayoría de las células CD20+, un subconjunto de células T CD3+ también expresan CD20. Las células T CD20+ son en su mayoría células T de memoria efectoras CD8+ con características proinflamatorias. Se necesitan más investigaciones para comprender la contribución de estas células a las respuestas inmunitarias. [16]

Anticuerpos monoclonales anti-CD20

La focalización de la molécula CD20 es una forma muy eficaz de agotar las poblaciones de células B. [11] Por lo tanto, los anticuerpos monoclonales (mAb) anti-CD20 desempeñan un papel crucial en el tratamiento de las neoplasias malignas de células B , así como de algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunes . El primer mAb anti-CD20 aprobado por la FDA en 1997 fue Rituximab , que definió una nueva época en hematooncología .

Las ventajas del CD20 como diana terapéutica son:

Mecanismo

El mecanismo de acción de los efectos anti-CD20 incluye: [11] [17]

En la práctica clínica

Ejemplos de mAb anti-CD20 y su estado de aprobación: [17]

El CD20 es el objetivo de los mAbs rituximab , ocrelizumab , obinutuzumab , ofatumumab , ibritumomab tiuxetan , tositumomab y ublituximab , que son todos agentes activos en el tratamiento de todos los linfomas de células B , leucemias y enfermedades autoinmunes mediadas por células B.

El mAb anti-CD20 ofatumumab ( Genmab ) fue aprobado por la FDA en octubre de 2009 para la leucemia linfocítica crónica .

El mAb anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) fue aprobado por la FDA en noviembre de 2013 para la leucemia linfocítica crónica .

La FDA aprobó el ocrelizumab en marzo de 2017 para la esclerosis múltiple como el primer tratamiento de la forma progresiva primaria de EM. Los ensayos clínicos en artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico se interrumpieron en 2010 debido a un riesgo de seguridad relacionado con una infección. [18]

Aunque los ensayos de fase II para el uso de Rituximab en la encefalomielitis miálgica mostraron resultados prometedores, estos no pudieron replicarse en un ensayo controlado aleatorio a gran escala [19] y los resultados preliminares de un ensayo de fase III fueron negativos. [20]

Otras terapias con anticuerpos anti-CD20 que se encuentran en desarrollo (ensayos clínicos de fase II o III en 2008) incluyen:

Importancia clínica

Diabetes mellitus

Se ha determinado un vínculo entre las células B del sistema inmune y la diabetes mellitus . [23]

En los casos de obesidad , la presencia de tejido graso que rodea los principales sistemas orgánicos del cuerpo produce necrosis celular e insensibilidad a la insulina a lo largo del límite entre ellos. Finalmente, el contenido de las células grasas que de otro modo habría sido digerido por la insulina se vierte al torrente sanguíneo. Una respuesta inflamatoria que moviliza tanto las células T como las B da como resultado la creación de anticuerpos contra estas células, lo que hace que se vuelvan menos sensibles a la insulina por un mecanismo aún desconocido y promueve la hipertensión , la hipertrigliceridemia y la arteriosclerosis , características distintivas del síndrome metabólico .

Sin embargo, los ratones obesos a los que se les administraron anticuerpos anti-CD-20 de células B no se volvieron menos sensibles a la insulina y, como resultado, no desarrollaron diabetes mellitus ni síndrome metabólico; el mecanismo postulado es que los anticuerpos anti-CD20 hicieron que los anticuerpos de las células T fueran disfuncionales y, por lo tanto, incapaces de causar insensibilidad a la insulina mediante una respuesta autoinmune modulada por anticuerpos de células B. La protección brindada por los anticuerpos anti-CD-20 duró aproximadamente cuarenta días (el tiempo que tarda el cuerpo en reponer su suministro de células B), después de los cuales fue necesaria la repetición para restaurarla. Por lo tanto, se ha argumentado que la diabetes mellitus debe reclasificarse como una enfermedad autoinmune en lugar de una puramente metabólica y centrar su tratamiento en la modulación del sistema inmunológico. [24]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000156738 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024673 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Hardy R (2008). "Capítulo 7: Desarrollo y biología de los linfocitos B". En Paul W (ed.). Inmunología fundamental (libro) (6.ª ed.). Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins. págs. 237–269. ISBN 978-0-7817-6519-0.
  6. ^ abcdefg Pavlasova G, Mraz M (junio de 2020). "La regulación y función de CD20: un "enigma" de la biología de las células B y la terapia dirigida". Haematologica . 105 (6): 1494–1506. doi :10.3324/haematol.2019.243543. PMC 7271567 . PMID  32482755. 
  7. ^ Tedder TF, Streuli M, Schlossman SF, Saito H (enero de 1988). "Aislamiento y estructura de un ADNc que codifica el antígeno de superficie celular B1 (CD20) de los linfocitos B humanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (1): 208–212. Bibcode :1988PNAS...85..208T. doi : 10.1073/pnas.85.1.208 . PMC 279513 . PMID  2448768. 
  8. ^ abc "Gen Entrez: MS4A1, 4 dominios que abarcan la membrana, subfamilia A, miembro 1".
  9. ^ Ang Z, Paruzzo L, Hayer KE, Schmidt C, Torres Diz M, Xu F, et al. (noviembre de 2023). "El empalme alternativo de su 5'-UTR limita la traducción del ARNm de CD20 y permite la resistencia a las inmunoterapias dirigidas a CD20". Blood . 142 (20): 1724–1739. doi : 10.1182/blood.2023020400 . PMC 10667349 . PMID  37683180. S2CID  261620430. 
  10. ^ Cragg MS, Walshe CA, Ivanov AO, Glennie MJ (2005). "La biología de CD20 y su potencial como objetivo para la terapia con mAb". Factores tróficos de células B y antagonismo de células B en enfermedades autoinmunes . Current Directions in Autoimmunity. Vol. 8. págs. 140–74. doi :10.1159/000082102. ISBN 978-3-8055-7851-6. Número de identificación personal  15564720.
  11. ^ abc Casan JM, Wong J, Northcott MJ, Opat S (2 de diciembre de 2018). "Anticuerpos monoclonales anti-CD20: revisión de una revolución". Vacunas e inmunoterapias humanas . 14 (12): 2820–2841. doi :10.1080/21645515.2018.1508624. PMC 6343614 . PMID  30096012. 
  12. ^ Walport M, Murphy K, Janeway C, Travers PJ (2008). Inmunobiología de Janeway (7.ª ed.). Nueva York: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4123-9.
  13. ^ Bonilla FA, Bona CA (1996). "5". Libro de texto de inmunología . Boca Raton: CRC. p. 102. ISBN 978-3-7186-0596-5.
  14. ^ Fang D, Nguyen TK, Leishear K, Finko R, Kulp AN, Hotz S, et al. (octubre de 2005). "Una subpoblación tumorigénica con propiedades de células madre en melanomas". Cancer Research . 65 (20): 9328–9337. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1343 . PMID  16230395.
  15. ^ Cooper K, Anthony Leong AS-Y (2003). Manual de anticuerpos diagnósticos para inmunohistología (2.ª ed.). Londres: Greenwich Medical Media. ISBN 978-1-84110-100-2.
  16. ^ de Sèze J, Maillart E, Gueguen A, Laplaud DA, Michel L, Thouvenot E, et al. (23 de marzo de 2023). "Terapias anti-CD20 en esclerosis múltiple: de la patología a la clínica". Frontiers in Immunology . 14 : 1004795. doi : 10.3389/fimmu.2023.1004795 . PMC 10076836 . PMID  37033984. 
  17. ^ ab Marshall MJ, Stopforth RJ, Cragg MS (4 de octubre de 2017). "Anticuerpos terapéuticos: ¿qué hemos aprendido al apuntar a CD20 y hacia dónde nos dirigimos?". Frontiers in Immunology . 8 : 1245. doi : 10.3389/fimmu.2017.01245 . PMC 5632755 . PMID  29046676. 
  18. ^ "Roche y Biogen Idec anuncian su decisión de interrumpir el programa de desarrollo clínico de ocrelizumab en pacientes con artritis reumatoide". investors.biogen.com . Consultado el 6 de enero de 2022 .
  19. ^ Fluge Ø, Rekeland IG, Lien K, Thürmer H, Borchgrevink PC, Schäfer C, et al. (mayo de 2019). "Depleción de linfocitos B en pacientes con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". Anales de Medicina Interna . 170 (9): 585–593. doi :10.7326/M18-1451. PMID  30934066. S2CID  91186383.
  20. ^ "ME-studie resultados negativos". Dagens Medicin (en noruego) . Consultado el 6 de enero de 2022 .
  21. ^ "Trubion anuncia la decisión de Pfizer de interrumpir el desarrollo de TRU-015 para la artritis reumatoide". Nota de prensa de Trubion Pharmaceuticals, Inc. . 15 de junio de 2010.
  22. ^ Nota: la información incluida en este artículo sólo se encuentra en la tabla presente en la versión impresa del artículo. Morrow Jr KJ (15 de junio de 2008). "Métodos para maximizar el rendimiento de anticuerpos". Noticias sobre ingeniería genética y biotecnología . Mary Ann Liebert, Inc. pág. 36. Archivado desde el original el 13 de febrero de 2009. Consultado el 6 de julio de 2008 .
  23. ^ Winer DA, Winer S, Shen L, Wadia PP, Yantha J, Paltser G, et al. (mayo de 2011). "Las células B promueven la resistencia a la insulina a través de la modulación de las células T y la producción de anticuerpos IgG patógenos". Nature Medicine . 17 (5): 610–617. doi :10.1038/nm.2353. PMC 3270885 . PMID  21499269. 
    • Krista Conger (17 de abril de 2011). "Estudio vincula la diabetes tipo 2 con una reacción autoinmune". Facultad de Medicina de Stanford . Archivado desde el original el 6 de mayo de 2011.
  24. ^ "Diabetes Mellitus". Biblioteca de Conceptos Médicos Lecturio . Consultado el 9 de julio de 2021 .

Lectura adicional

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