Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
La aldolasa A ( ALDOA o ALDA ), también conocida como fructosa-bisfosfato aldolasa, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ALDOA en el cromosoma 16.
La proteína codificada por este gen es una enzima glucolítica que cataliza la conversión reversible de fructosa-1,6-bisfosfato a gliceraldehído 3-fosfato (G3P) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Tres isoenzimas de aldolasa (A, B y C), codificadas por tres genes diferentes, se expresan de forma diferencial durante el desarrollo. La aldolasa A se encuentra en el embrión en desarrollo y se produce en cantidades aún mayores en el músculo adulto. La expresión de aldolasa A está reprimida en el hígado, riñón e intestino adultos y es similar a los niveles de aldolasa C en el cerebro y otros tejidos nerviosos. La deficiencia de aldolasa A se ha asociado con miopatía y anemia hemolítica . El empalme alternativo y el uso de promotores alternativos dan como resultado múltiples variantes de transcripción. Se han identificado pseudogenes relacionados en los cromosomas 3 y 10. [5]
Estructura
ALDOA es un homotetrámero y una de las tres isoenzimas de aldolasa (A, B y C), codificada por tres genes diferentes. [6] [7] El gen ALDOA contiene 8 exones y el 5' UTR IB. [7] Se han identificado aminoácidos clave responsables de su función catalítica. El residuo Tyr363 funciona como catalizador ácido-base para protonar C3 del sustrato , mientras que se propone que Lys146 estabiliza la carga negativa de la base conjugada resultante de Tyr363 y la configuración tensa del C-terminal . El residuo Glu187 participa en múltiples funciones, incluida la catálisis de la aldolasa FBP, la catálisis ácido-base durante la unión del sustrato, la deshidratación y la escisión del sustrato. [8] Aunque ALDOA se localiza en el núcleo, carece de señales de localización nuclear (NLS) conocidas. [9]
Mecanismo
En la aldolasa de los mamíferos, los residuos de aminoácidos catalíticos clave que intervienen en la reacción son la lisina y la tirosina . La tirosina actúa como un aceptor de hidrógeno eficiente, mientras que la lisina se une covalentemente a los intermediarios y los estabiliza. Muchas bacterias utilizan dos iones de magnesio en lugar de la lisina. [ cita requerida ]
Compuesto C05378 en la base de datos de rutas KEGG . Enzima 4.1.2.13 en la base de datos de rutas KEGG . Compuesto C00111 en la base de datos de rutas KEGG . Compuesto C00118 en la base de datos de rutas KEGG .
La numeración de los átomos de carbono indica el destino de los carbonos según su posición en la fructosa 6-fosfato.
Función
ALDOA es una enzima clave en el cuarto paso de la glucólisis, así como en la vía inversa de la gluconeogénesis . Cataliza la conversión reversible de fructosa-1,6-bisfosfato en gliceraldehídos-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato mediante la escisión aldólica del enlace C3-C4. Como resultado, es un actor crucial en la biosíntesis de ATP . [6] [8] [9] [10] [11] ALDOA también contribuye a otras funciones "pluriempleadas" como el mantenimiento muscular, la regulación de la forma y la motilidad celular, la contracción del músculo estriado , la organización del citoesqueleto de actina y la regulación de la proliferación celular. [6] [9] [10] ALDOA probablemente regula la remodelación del citoesqueleto de actina a través de la interacción con la citohesina-2 (ARNO) y Arf6. [10]
ALDOA se expresa de forma ubicua en la mayoría de los tejidos, aunque se expresa predominantemente en el embrión en desarrollo y el músculo adulto. [6] [11] En los linfocitos , ALDOA es la isoforma de aldolasa predominante. [11] Dentro de la célula, ALDOA normalmente se localiza en el citoplasma , pero puede localizarse en el núcleo durante la síntesis de ADN de la fase S del ciclo celular . Esta localización nuclear está regulada por las proteínas quinasas AKT y p38 . Se sugiere que el núcleo sirve como reservorio para ALDOA en condiciones de baja glucosa. [9] ALDOA también se ha encontrado en las mitocondrias . [11]
ALDOA está regulada por los sustratos del metabolismo energético glucosa , lactato y glutamina . [9] En los mastocitos humanos (MC), se ha observado que ALDOA sufre una regulación postraduccional por la nitración de la proteína tirosina , que puede alterar su afinidad relativa por FBP y/o IP3 . Este cambio luego afecta las cascadas de señalización de IP3 y PLC en las respuestas dependientes de IgE. [11]
Importancia clínica
La aldolasa A (ALDOA) se expresa en gran medida en múltiples tipos de cáncer, entre ellos el carcinoma de células escamosas de pulmón (LSCC), el cáncer renal y el carcinoma hepatocelular . Se propone que la sobreexpresión de ALDOA mejora la glucólisis en estas células tumorales, promoviendo su crecimiento. En el LSCC, su regulación positiva se correlaciona con la metástasis y un mal pronóstico, mientras que su regulación negativa reduce la motilidad de las células tumorales y la tumorigénesis . Por lo tanto, ALDOA podría ser un posible biomarcador del LSCC y un objetivo terapéutico farmacológico. [6]
La deficiencia de aldolasa A es un trastorno autosómico recesivo poco común que está relacionado con la hemólisis y se acompaña de debilidad, dolor muscular y miopatía . [7]
Mapa interactivo de rutas
Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]
- ^ El mapa de la ruta interactiva se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534".
Interacciones
Se ha demostrado que la aldolasa A interactúa con:
Véase también
Referencias
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Lectura adicional
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Enlaces externos
- http://pdbdev.sdsc.edu:48346/pdb/molecules/pdb50_5.html [ enlace muerto permanente ]
- Fructosa-Bisfosfato+Aldolasa en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- ALDOA
- CE 4.1.2.13
- Página de detalles del gen ALDOA y ubicación del genoma humano ALDOA en el navegador de genomas de la UCSC .
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la fructosa-bisfosfato aldolasa A humana