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Rivaroxabán

El rivaroxabán , que se comercializa bajo la marca Xarelto , entre otras, es un medicamento anticoagulante (diluyente de la sangre) que se utiliza para tratar y prevenir los coágulos sanguíneos . [8] En concreto, se utiliza para tratar la trombosis venosa profunda y las embolias pulmonares y para prevenir los coágulos sanguíneos en la fibrilación auricular y después de una cirugía de cadera o rodilla. [8] Se toma por vía oral . [8]

Los efectos secundarios comunes incluyen sangrado. [8] Otros efectos secundarios graves pueden incluir hematoma espinal y anafilaxia . [8] No está claro si su uso durante el embarazo y la lactancia es seguro. [1] En comparación con la warfarina, tiene menos interacciones con otros medicamentos . [9] Funciona bloqueando la actividad del factor Xa de la proteína de coagulación . [8]

El rivaroxabán fue patentado en 2007 y aprobado para uso médico en Estados Unidos en 2011. [10] En Estados Unidos, no estará disponible como medicamento genérico hasta 2024. [11] [12] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] En 2022, fue el 90.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 7  millones de recetas. [14] [15]

Usos médicos

En aquellos con fibrilación auricular no valvular , el rivaroxabán parece ser tan eficaz como la warfarina para prevenir accidentes cerebrovasculares y eventos embólicos en pacientes clasificados como de riesgo moderado a alto, según lo definido por una puntuación de una serie de condiciones médicas específicas . [16] [17]

En julio de 2012, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido recomendó rivaroxabán para prevenir y tratar la tromboembolia venosa . [18]

Contraindicaciones

En caso de someterse a cirugías, debido a la preocupación por el control del sangrado, se puede suspender el rivaroxabán 24 horas antes de una cirugía con bajo riesgo de sangrado y 48-72 horas antes de una cirugía con alto riesgo de sangrado. [19] [20] Una vez finalizada la cirugía, se puede reiniciar después de 1 a 3 días con una consulta con el médico. [19] [20]

Las recomendaciones de dosificación no recomiendan administrar rivaroxabán con medicamentos que se sabe que son potentes inhibidores combinados de CYP3A4 / P-glicoproteína porque esto da como resultado concentraciones plasmáticas significativamente más altas de rivaroxabán. [5] [21] Un pequeño estudio de cohorte retrospectivo informó que el uso de inhibidores moderados de CYP3A4 y P-glicoproteína como amiodarona o verapamilo, aumentó el riesgo de sangrado cuando se administró con rivaroxabán. [22] Aunque este aumento no fue estadísticamente significativo, hubo una tendencia que mostró un aumento del sangrado en el grupo de rivaroxabán con inhibidores moderados de CYP3A4 y P-glicoproteína. [22] Por lo tanto, es importante controlar el sangrado cuando se toma simultáneamente rivaroxabán e inhibidores moderados de CYP3A4 y P-glicoproteína. [22]

Efectos adversos

El efecto adverso más grave es el sangrado , incluido el sangrado interno grave . [23] [24] [25]

A partir de 2015 , las evaluaciones posteriores a la comercialización mostraron toxicidad hepática y se necesitan más estudios para cuantificar este riesgo. [26] [27] En 2015, rivaroxabán representó el mayor número de casos informados de lesiones graves entre los medicamentos monitoreados regularmente al Sistema de Notificación de Eventos Adversos (AERS) de la FDA. [28]

Agente de reversión

En octubre de 2014, Portola Pharmaceuticals completó los ensayos clínicos de fase I y II para andexanet alfa como antídoto para los inhibidores del factor Xa con pocos efectos adversos, y comenzó los ensayos de fase III. [29] [30] Andexanet alfa fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. en mayo de 2018, bajo el nombre comercial AndexXa . [31] [32]

Mecanismo de acción

El rivaroxabán inhibe tanto el factor Xa libre como el unido en el complejo de protrombinasa . [33] Es un inhibidor directo selectivo del factor Xa con un inicio de acción de 2,5 a 4 horas. [34] La inhibición del factor Xa interrumpe la vía intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación sanguínea , inhibiendo tanto la formación de trombina como el desarrollo de trombos. El rivaroxabán no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas . [4] Permite una anticoagulación predecible y ajustes de dosis y un control rutinario de la coagulación; [4] no se necesitan restricciones dietéticas. [35]

La heparina no fraccionada (HNF), la heparina de bajo peso molecular (HBPM) y el fondaparinux también inhiben la actividad del factor Xa, indirectamente, al unirse a la antitrombina circulante (AT III) y deben inyectarse, mientras que la warfarina , el fenprocumón y el acenocumarol , que se administran por vía oral, son antagonistas de la vitamina K (AVK) y disminuyen varios factores de coagulación, incluido el factor X. [36 ]

El rivaroxabán tiene una farmacocinética predecible en un amplio espectro de pacientes (edad, sexo, peso, raza) y tiene una respuesta a la dosis plana en un rango de dosis de ocho veces (5-40 mg). [37] La ​​biodisponibilidad oral depende de la dosis. [5] Las dosis de rivaroxabán inferiores a 10 mg se pueden tomar con o sin alimentos, ya que muestran una alta biodisponibilidad independientemente de si se consumieron alimentos o no. [38] Si se administra rivaroxabán en dosis orales de 15 mg o 20 mg, debe tomarse con alimentos para ayudar a la absorción del fármaco y lograr una biodisponibilidad adecuada (≥ 80%). [38]

Química

Estructuras químicas de linezolid (arriba) y rivaroxabán (abajo). La estructura compartida se muestra en azul.

El rivaroxabán tiene una sorprendente similitud estructural con el antibiótico linezolid : ambos fármacos comparten la misma estructura central derivada de la oxazolidinona . [39] En consecuencia, se estudió el rivaroxabán para detectar posibles efectos antimicrobianos y la posibilidad de toxicidad mitocondrial , que es una complicación conocida del uso prolongado de linezolid. [40] Los estudios encontraron que ni el rivaroxabán ni sus metabolitos tienen ningún efecto antibiótico contra las bacterias grampositivas . [ cita requerida ] En cuanto a la toxicidad mitocondrial, los estudios in vitro publicados antes de 2008 encontraron que el riesgo era bajo. [39]

Historia

El rivaroxabán fue desarrollado inicialmente por Bayer . [41] En los Estados Unidos, lo comercializa Janssen Pharmaceuticals (una parte de Johnson & Johnson ). [41] Fue el primer inhibidor directo del factor Xa disponible que se toma por vía oral. [42]

Sociedad y cultura

Cápsulas de rivaroxabán

Ciencias económicas

Según Express Scripts Holding Co, el mayor administrador de beneficios farmacéuticos de Estados Unidos, el uso de rivaroxabán en lugar de warfarina cuesta 70 veces más. [35] En 2016, Bayer afirmó que el medicamento estaba autorizado en 130 países y que más de 23 millones de pacientes habían sido tratados. [43]

Estatus legal

En septiembre de 2008, Health Canada otorgó autorización de comercialización para rivaroxabán para prevenir la tromboembolia venosa (TEV) en personas que se han sometido a una cirugía electiva de reemplazo total de cadera o reemplazo total de rodilla . [44]

Ese mismo mes, la Comisión Europea también concedió la autorización de comercialización de rivaroxabán para prevenir la tromboembolia venosa en adultos sometidos a reemplazo electivo de cadera y rodilla. [45] [6]

En julio de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el rivaroxabán para la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP), que puede provocar embolia pulmonar (EP), en adultos sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y rodilla. [46]

En noviembre de 2011, la FDA de EE. UU. aprobó rivaroxabán para la prevención de accidentes cerebrovasculares en personas con fibrilación auricular no valvular . [47]

Acción legal

El 25 de marzo de 2019, más de 25.000 demandas relacionadas con el rivaroxabán en Estados Unidos se resolvieron por un total de 775 millones de dólares que se pagarían a los afectados. Los demandantes acusaron a los fabricantes de medicamentos de no advertir sobre los riesgos de hemorragia, alegando que sus lesiones podrían haberse evitado si los médicos y los pacientes hubieran recibido la información adecuada. [48]

Investigación

Los investigadores del Instituto de Investigación Clínica de Duke han sido acusados ​​de retener datos clínicos utilizados para evaluar el rivaroxabán. [49] Duke probó el rivaroxabán en un ensayo clínico conocido como el ensayo ROCKET AF. [50] El ensayo clínico, publicado en 2011 en el New England Journal of Medicine [51] y dirigido por Robert Califf , más tarde Comisionado de la FDA, [52] encontró que el rivaroxabán era más eficaz que la warfarina para reducir la probabilidad de accidentes cerebrovasculares isquémicos en pacientes con fibrilación auricular. [51] La validez del estudio se puso en duda en 2014, cuando los patrocinadores farmacéuticos Bayer y Johnson & Johnson revelaron que los dispositivos de monitorización sanguínea INRatio utilizados no funcionaban correctamente, [49] [50] Un análisis posterior del equipo de Duke publicado en febrero de 2016 encontró que esto no tuvo un efecto significativo en la eficacia y seguridad del ensayo. [53]

Se ha observado una subrepresentación de las minorías raciales en los ensayos clínicos. [ cita requerida ]

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