El receptor sigma-2 ( σ 2 R ) es un subtipo de receptor sigma que ha llamado la atención debido a su implicación en enfermedades como las neurológicas , neurodegenerativas , neuro-oftálmicas y el cáncer . Actualmente [ ¿cuándo? ] se encuentra bajo investigación por sus posibles usos diagnósticos y terapéuticos. [5]
Aunque el receptor sigma-2 se identificó como una entidad farmacológica separada del receptor sigma-1 en 1990, [6] el gen que codifica el receptor se identificó como TMEM97 recién en 2017. [7] Se demostró que TMEM97 regula el transportador de colesterol NPC1 y está involucrado en la homeostasis del colesterol . [8] [9] El receptor sigma-2 es una proteína transmembrana de cuatro pasos ubicada en el retículo endoplásmico . Se ha descubierto que desempeña un papel tanto en la señalización hormonal como en la señalización del calcio, en la señalización neuronal, en la proliferación y muerte celular y en la unión de antipsicóticos. [10]
El receptor sigma-2 se encuentra en la balsa lipídica . [11] El receptor sigma-2 se encuentra en varias áreas del cerebro, incluidas altas densidades en el cerebelo , la corteza motora , el hipocampo y la sustancia negra . [12] También se expresa en gran medida en los pulmones , el hígado y los riñones . [10]
El receptor sigma-2 participa en una serie de funciones normales, como la homeostasis del colesterol. [13] [14] [15]
Se ha descubierto que la unión de varias hormonas y esteroides , incluida la testosterona , la progesterona y el colesterol , se produce con los receptores sigma-2, [10] aunque en algunos casos con menor afinidad que con el receptor sigma-1 . [12] Se cree que la señalización causada por esta unión se produce a través de un mensajero secundario de calcio [16] y la fosforilación dependiente de calcio, [12] y en asociación con esfingolípidos [16] después de la liberación de calcio del retículo endoplásmico . [17] Los efectos conocidos incluyen la disminución de la expresión de efectores en la vía mTOR y la supresión de ciclina D1 y PARP-1 . [17]
La acción de señalización en las neuronas por los receptores sigma-2 y sus ligandos asociados da como resultado la modulación de la activación del potencial de acción mediante la regulación de los canales de calcio y potasio . [16] También están involucrados en la liberación vesicular sináptica y la modulación de la dopamina , serotonina y glutamato , [16] con la activación y el aumento de la actividad dopaminérgica , serotoninérgica y noradrenérgica de las neuronas. [12] [18]
Se ha descubierto que los receptores sigma-2 se expresan en gran medida en células proliferantes, incluidas las células tumorales , [19] y que desempeñan un papel en la diferenciación, morfología y supervivencia de esas células. [17] Al interactuar con las proteínas de membrana del EGFR, los receptores sigma-2 desempeñan un papel en la regulación de señales posteriores, como PKC y RAF. Tanto la quinasa PKC como la Raf regulan positivamente la transcripción y la proliferación celular. [17]
Los ligandos del receptor sigma-2 son exógenos y se internalizan por endocitosis , y pueden actuar como agonistas o antagonistas . Por lo general, se pueden clasificar en cuatro grupos, que están relacionados estructuralmente. No se entiende completamente cómo se produce la unión al receptor sigma-2. [17] Los modelos propuestos comúnmente incluyen un bolsillo hidrofóbico pequeño y uno voluminoso, interacciones electrostáticas de hidrógeno y, con menos frecuencia, un tercer bolsillo hidrofóbico.
Un estudio de los cuatro grupos ha revelado que se necesita un nitrógeno básico y al menos una fracción hidrofóbica para unirse a un receptor sigma-2. Además, existen características moleculares que aumentan la selectividad para los receptores sigma-2, que incluyen regiones hidrofóbicas voluminosas, interacción nitrógeno-carboxílico y nitrógenos básicos adicionales. [17]
Desde su descubrimiento en 1990, el receptor sigma-2 se ha considerado un receptor huérfano ; sin embargo, en 2021 se identificó al 20S-hidroxicolesterol como el supuesto ligando endógeno . [20] [21]
Otro ligando es Lu 29-252 .
Los receptores sigma-2 se expresan en gran medida en cánceres de mama, ovario, pulmón, cerebro, vejiga, colon y melanoma . [10] [19] Esta novedad los convierte en un biomarcador valioso para identificar tejidos cancerosos. Además, los estudios han demostrado que se expresan en mayor medida en tumores malignos que en tumores latentes. [16]
Los ligandos exógenos del receptor sigma-2 se han modificado para que sean trazadores neuronales, utilizados para mapear las células y sus conexiones. Estos trazadores tienen una alta selectividad y afinidad por los receptores sigma-2, y una alta lipofilicidad , lo que los hace ideales para su uso en el cerebro. [5] Debido a que los receptores sigma-2 se expresan en gran medida en las células tumorales y son parte del mecanismo de proliferación celular, las exploraciones PET que utilizan trazadores dirigidos a sigma-2 pueden revelar si un tumor está proliferando y cuál es su tasa de crecimiento. [5]
El receptor sigma-2 se expresa en el cerebro [22] y en las células de la retina [23] [24] donde regula vías clave implicadas en enfermedades relacionadas con la edad como la enfermedad de Alzheimer y sinucleinopatías como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy , [25] así como la degeneración macular seca relacionada con la edad ( DMAE seca ). La actividad normal de los procesos regulados por sigma-2, como el tráfico de proteínas y la autofagia , se ve afectada por estreses celulares como el estrés oxidativo y la acumulación de oligómeros de amiloide-β y α-sinucleína . [25] Los estudios respaldan que los moduladores sigma-2 pueden rescatar procesos biológicos que se ven afectados en enfermedades neurodegenerativas. [26] [27]
Estudios in vitro de moduladores experimentales del receptor sigma-2 demostraron una capacidad para prevenir la unión de oligómeros amiloide-β a neuronas y también para desplazar oligómeros amiloide-β unidos de los receptores neuronales. [28] Además, los ratones transgénicos tratados con moduladores del receptor sigma-2 tuvieron un desempeño significativamente mejor en la tarea del laberinto acuático de Morris que los ratones tratados con el vehículo. [28] En conjunto, estos estudios sugieren que la modulación del receptor sigma-2 puede ser un enfoque viable para tratar ciertas enfermedades neurodegenerativas del SNC y la retina .
Debido a las capacidades de unión de los fármacos antipsicóticos [10] [18] y varios neurotransmisores asociados con el estado de ánimo, [16] el receptor sigma-2 es un objetivo viable para terapias relacionadas con trastornos neuropsiquiátricos y modulación de la respuesta emocional. [12] Se cree que está involucrado en la fisiopatología de la esquizofrenia , [29] y se ha demostrado que los receptores sigma-2 son menos abundantes en pacientes esquizofrénicos. [18] Además, el PCP, que es un antagonista de NMDA, puede inducir esquizofrenia , [29] mientras que se ha demostrado que la activación del receptor sigma-2 antagoniza los efectos del PCP , lo que implica capacidades antipsicóticas . [18] Los receptores sigma son un objetivo potencial para el tratamiento de la distonía , dadas las altas densidades en las regiones afectadas del cerebro. [29] Los antiisquémicos ifenprodil y eliprodil , cuya unión aumenta el flujo sanguíneo, también han mostrado afinidad por los receptores sigma. [29] En ensayos experimentales en ratones y ratas, el ligando del receptor sigma-2 siramesina provocó una reducción de la ansiedad y mostró capacidades antidepresivas, [18] mientras que otros estudios han demostrado la inhibición de radioligandos selectivos del receptor sigma por antidepresivos, en el cerebro de ratones y ratas. [12]
Los receptores sigma-2 se han asociado con el cáncer de páncreas , cáncer de pulmón , cáncer de mama , melanoma , cáncer de próstata y cáncer de ovario . Se ha demostrado que las células tumorales sobreexpresan los receptores sigma-2, lo que permite posibles terapias contra el cáncer, ya que muchas respuestas celulares mediadas por el receptor sigma-2 ocurren solo en células tumorales. [5] Las respuestas de las células tumorales se modulan a través de la unión del ligando . Los ligandos del receptor sigma pueden actuar como agonistas o antagonistas , generando diferentes respuestas celulares. Los agonistas inhiben la proliferación de células tumorales e inducen la apoptosis , que se cree que es desencadenada por la actividad de la caspasa-3 . Los antagonistas promueven la proliferación de células tumorales, pero este mecanismo es menos comprendido. [17] Los ligandos del receptor sigma se han conjugado con nanopartículas y péptidos para administrar tratamiento del cáncer a las células tumorales sin dirigirse a otros tejidos. [5] El éxito con estos métodos se ha limitado a ensayos in vitro . Además, el uso de receptores sigma-2 para atacar las células tumorales permite la sinergia de terapias farmacológicas contra el cáncer. Algunos estudios han demostrado que ciertos inhibidores del receptor sigma aumentan la susceptibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia . [10] Otros tipos de unión a los receptores sigma-2 aumentan la citotoxicidad de la doxorrubicina, la antinomiocina y otros fármacos que destruyen las células cancerosas. [17]