Ecografía renal contrastada que muestra un carcinoma de células renales tratado con éxito mediante ablación térmica, ya que no se observa realce de contraste [1]La lesión cortical inespecífica en la TC se confirma como quística y benigna con ecografía renal con contraste utilizando fusión de imágenes. [1]
La ecografía con contraste ( CEUS ) es la aplicación de un medio de contraste para ultrasonidos a la ecografía médica tradicional . Los agentes de contraste para ultrasonidos dependen de las diferentes formas en que las ondas sonoras se reflejan en las interfaces entre sustancias. Esta puede ser la superficie de una pequeña burbuja de aire o una estructura más compleja. Los medios de contraste disponibles comercialmente son microburbujas llenas de gas que se administran por vía intravenosa a la circulación sistémica . Las microburbujas tienen un alto grado de ecogenicidad (la capacidad de un objeto para reflejar las ondas ultrasónicas). Existe una gran diferencia de ecogenicidad entre el gas de las microburbujas y los tejidos blandos que rodean el cuerpo. Por lo tanto, la obtención de imágenes ultrasónicas mediante agentes de contraste de microburbujas mejora la retrodispersión ultrasónica (reflexión) de las ondas ultrasónicas para producir una ecografía con mayor contraste debido a la alta diferencia de ecogenicidad. La ecografía con contraste se puede utilizar para obtener imágenes de la perfusión sanguínea en los órganos, medir la tasa de flujo sanguíneo en el corazón y otros órganos, y para otras aplicaciones.
Los ligandos que se unen a los receptores característicos de las enfermedades intravasculares se pueden conjugar con microburbujas , lo que permite que el complejo de microburbujas se acumule selectivamente en áreas de interés, como tejidos enfermos o anormales. Esta forma de obtención de imágenes moleculares, conocida como ecografía dirigida con contraste, solo generará una señal de ultrasonido potente si las microburbujas dirigidas se unen en el área de interés. La ecografía dirigida con contraste puede tener muchas aplicaciones tanto en el diagnóstico médico como en la terapéutica médica. Sin embargo, la técnica dirigida aún no ha sido aprobada por la FDA para su uso clínico en los Estados Unidos.
El ecocardiograma es un estudio del corazón mediante ultrasonidos. El ecocardiograma de burbujas es una extensión de este que utiliza simples burbujas de aire como medio de contraste durante este estudio y, a menudo, debe solicitarse específicamente.
Aunque el Doppler color se puede utilizar para detectar flujos anormales entre las cámaras del corazón (p. ej., foramen oval persistente (permeable) ), tiene una sensibilidad limitada . Cuando se busca específicamente un defecto como este, se pueden utilizar pequeñas burbujas de aire como medio de contraste e inyectarlas por vía intravenosa, donde viajan hacia el lado derecho del corazón. La prueba sería positiva para una comunicación anormal si se ven las burbujas pasando hacia el lado izquierdo del corazón. (Normalmente, saldrían del corazón a través de la arteria pulmonar y serían detenidas por los pulmones). Esta forma de medio de contraste de burbujas se genera de forma ad hoc por el médico que realiza la prueba agitando solución salina normal (p. ej., transfiriendo la solución salina rápidamente y repetidamente entre dos jeringas conectadas) inmediatamente antes de la inyección. [ cita requerida ]
Agentes de contraste de microburbujas
Características generales
Existe una variedad de agentes de contraste de microburbujas. Las microburbujas difieren en la composición de su envoltura, la composición del núcleo de gas y si están dirigidas o no. [ cita requerida ]
Carcasa de microburbujas : la selección del material de la carcasa determina la facilidad con la que el sistema inmunológico absorbe la microburbuja . Un material más hidrófilo tiende a absorberse más fácilmente, lo que reduce el tiempo de residencia de la microburbuja en la circulación. Esto reduce el tiempo disponible para la obtención de imágenes de contraste. El material de la carcasa también afecta la elasticidad mecánica de la microburbuja. Cuanto más elástico sea el material, más energía acústica puede soportar antes de estallar. [3] Lo más común es que las carcasas de microburbujas estén compuestas de albúmina , galactosa , lípidos o polímeros . [4] También se han aplicado partículas hidrófobas para estabilizar las carcasas de microburbujas. [5]
Núcleo de gas de microburbujas : el núcleo de gas es la parte principal de la microburbuja de contraste de ultrasonido que determina su ecogenicidad. Las burbujas de gas que se someten a ultrasonidos pulsan y dispersan una señal característica. Esta señal se manifiesta como una entidad de alta amplitud en un sonograma mejorado con contraste. Los núcleos de gas pueden estar compuestos de aire o gases pesados como perfluorocarbono o nitrógeno . [4] Los gases pesados son menos solubles en agua, por lo que es menos probable que se escapen de la microburbuja, lo que lleva a la disolución de la microburbuja. [3] Como resultado, las microburbujas con núcleos de gas pesados duran más tiempo en circulación. Para aumentar el comportamiento de pulsación armónica , se han agregado núcleos líquidos y sólidos a los contenidos de gas. [6]
Independientemente de la composición de la envoltura o del núcleo de gas, el tamaño de las microburbujas es bastante uniforme. Su diámetro oscila entre 1 y 4 micrómetros, lo que las hace más pequeñas que los glóbulos rojos , lo que les permite fluir fácilmente a través de la circulación y la microcirculación.
Microburbujas de hexafluoruro de azufre ( SonoVue Bracco (company) ). Se utiliza principalmente para caracterizar lesiones hepáticas que no se pueden identificar correctamente mediante ecografía convencional (modo b). Permanece visible en la sangre durante 3 a 8 minutos y se expulsa por los pulmones. [9]
Aire dentro de una cubierta de lípidos/galactosa (anteriormente Levovist, una microburbuja aprobada por la FDA que fue fabricada por Schering ). [4]
Las microesferas lipídicas de Perflexane (anteriormente Imagent o Imavist) fueron una suspensión inyectable desarrollada por Alliance Pharmaceutical y aprobada por la FDA (en junio de 2002) para mejorar la visualización de la cámara ventricular izquierda del corazón y la delineación de los bordes endocárdicos en pacientes con ecocardiogramas subóptimos. Además de su uso para evaluar la función cardíaca y la perfusión, también se utiliza como potenciador de las imágenes de próstata, hígado, riñones y otros órganos. [10]
Microburbujas dirigidas
Las microburbujas dirigidas se encuentran en desarrollo preclínico. Conservan las mismas características generales que las microburbujas no dirigidas, pero están equipadas con ligandos que se unen a receptores específicos expresados por tipos de células de interés, como células inflamadas o células cancerosas. Las microburbujas actuales en desarrollo están compuestas por una cubierta de monocapa lipídica con un núcleo de gas perfluorocarbonado. La cubierta lipídica también está cubierta con una capa de polietilenglicol (PEG). El PEG evita la agregación de microburbujas y hace que la microburbuja sea más no reactiva. "Oculta" temporalmente la microburbuja de la captación del sistema inmunológico, lo que aumenta la cantidad de tiempo de circulación y, por lo tanto, el tiempo de obtención de imágenes. [11] Además de la capa de PEG, la cubierta está modificada con moléculas que permiten la unión de ligandos que se unen a ciertos receptores . Estos ligandos se unen a las microburbujas mediante el acoplamiento de carbodiimida , maleimida o biotina-estreptavidina. [11] La biotina-estreptavidina es la estrategia de acoplamiento más popular porque la afinidad de la biotina por la estreptavidina es muy fuerte y es fácil marcar los ligandos con biotina. Actualmente, estos ligandos son anticuerpos monoclonales producidos a partir de cultivos de células animales que se unen específicamente a receptores y moléculas expresados por el tipo de célula diana. Dado que los anticuerpos no están humanizados, provocarán una respuesta inmunitaria cuando se utilicen en terapias humanas. La humanización de anticuerpos es un proceso costoso y que requiere mucho tiempo, por lo que sería ideal encontrar una fuente alternativa de ligandos, como péptidos de orientación fabricados sintéticamente que realicen la misma función, pero sin los problemas inmunológicos. [ cita requerida ]
Tipos
Existen dos formas de ecografía con contraste: la no dirigida (que se utiliza en la actualidad en la práctica clínica) y la dirigida (que se encuentra en fase de desarrollo preclínico). Los dos métodos difieren ligeramente entre sí.
CEUS no dirigido
Las microburbujas no dirigidas, como las mencionadas anteriormente SonoVue, Optison o Levovist, se inyectan por vía intravenosa en la circulación sistémica en un pequeño bolo. Las microburbujas permanecerán en la circulación sistémica durante un período de tiempo determinado. Durante ese tiempo, las ondas de ultrasonido se dirigen al área de interés. Cuando las microburbujas en la sangre fluyen más allá de la ventana de obtención de imágenes, los núcleos de gas comprimibles de las microburbujas oscilan en respuesta al campo de energía sónica de alta frecuencia, como se describe en el artículo sobre ultrasonido . Las microburbujas reflejan un eco único que contrasta marcadamente con el tejido circundante debido al desajuste de órdenes de magnitud entre la ecogenicidad de las microburbujas y la del tejido. El sistema de ultrasonido convierte la fuerte ecogenicidad en una imagen realzada por contraste del área de interés. De esta manera, se mejora el eco del torrente sanguíneo, lo que permite al médico distinguir la sangre de los tejidos circundantes. [ cita requerida ]
CEUS dirigido
La ecografía dirigida con contraste funciona de manera similar, con algunas modificaciones. Las microburbujas dirigidas con ligandos que se unen a ciertos marcadores moleculares expresados por el área de interés de la imagen se siguen inyectando sistémicamente en un pequeño bolo. En teoría, las microburbujas viajan a través del sistema circulatorio, y finalmente encuentran sus respectivos objetivos y se unen específicamente. Las ondas de ultrasonido pueden dirigirse entonces al área de interés. Si una cantidad suficiente de microburbujas se han unido en el área, sus núcleos de gas comprimibles oscilan en respuesta al campo de energía sónica de alta frecuencia, como se describe en el artículo sobre ecografía . Las microburbujas dirigidas también reflejan un eco único que contrasta marcadamente con el tejido circundante debido al desajuste de órdenes de magnitud entre la ecogenicidad de las microburbujas y la del tejido. El sistema de ultrasonido convierte la fuerte ecogenicidad en una imagen con contraste del área de interés, revelando la ubicación de las microburbujas unidas. [12] La detección de microburbujas unidas puede entonces mostrar que el área de interés está expresando ese marcador molecular particular, lo que puede ser indicativo de un determinado estado de enfermedad o identificar células particulares en el área de interés. [ cita requerida ]
Aplicaciones
La ecografía no dirigida con contraste se utiliza actualmente en ecocardiografía y radiología . La ecografía dirigida con contraste se está desarrollando para diversas aplicaciones médicas.
CEUS no dirigido
En la actualidad, en la ecocardiografía se utilizan microburbujas no dirigidas, como Optison y Levovist. Además, en radiología se utiliza el agente de contraste para ultrasonidos SonoVue [13] para caracterizar lesiones.
Delineación de los bordes de los órganos : las microburbujas pueden mejorar el contraste en la interfaz entre el tejido y la sangre. Una imagen más clara de esta interfaz le brinda al médico una mejor idea de la estructura de un órgano. La estructura del tejido es crucial en los ecocardiogramas, donde un adelgazamiento, engrosamiento o irregularidad en la pared del corazón indica una afección cardíaca grave que requiere monitoreo o tratamiento.
Volumen y perfusión sanguínea : la ecografía con contraste promete (1) evaluar el grado de perfusión sanguínea en un órgano o área de interés y (2) evaluar el volumen sanguíneo en un órgano o área de interés. Cuando se utilizan junto con la ecografía Doppler , las microburbujas pueden medir el flujo miocárdico para diagnosticar problemas valvulares. Y la intensidad relativa de los ecos de microburbujas [14] también puede proporcionar una estimación cuantitativa del volumen sanguíneo.
Caracterización de la lesión : la ecografía contrastada desempeña un papel en la diferenciación entre lesiones hepáticas focales benignas y malignas. Esta diferenciación se basa en la observación [15] o el procesamiento [16] [17] del patrón vascular dinámico de una lesión con respecto al parénquima tisular circundante .
Los vasos sanguíneos inflamados expresan específicamente ciertos receptores, que funcionan como moléculas de adhesión celular , como VCAM-1, ICAM-1, E-selectina . Si las microburbujas se dirigen con ligandos que se unen a estas moléculas, se pueden utilizar en la ecocardiografía de contraste para detectar el inicio de la inflamación. La detección temprana permite el diseño de mejores tratamientos. Se han realizado intentos de equipar microburbujas con anticuerpos monoclonales que se unen a P-selectina , ICAM-1 y VCAM-1 , [4] pero la adhesión al objetivo molecular fue pobre y una gran fracción de microburbujas que se unieron al objetivo se desprendieron rápidamente, especialmente a altas tensiones de corte de relevancia fisiológica . [18]
Los leucocitos poseen altas eficiencias de adhesión, en parte debido a un sistema de arresto celular de selectina - integrina de doble ligando . [19] Un par ligando:receptor ( PSGL-1 :selectina) tiene una velocidad de activación de enlace rápida para frenar el leucocito y permite que el segundo par (integrina: superfamilia de inmunoglobulinas ), que tiene una velocidad de activación pero una velocidad de desactivación más lentas, detenga al leucocito, mejorando cinéticamente la adhesión. Se han realizado intentos para hacer que los agentes de contraste se unan a dichos ligandos, con técnicas como la orientación de doble ligando de receptores distintos a microesferas de polímero, [20] [21] y la biomimética del sistema de arresto celular de selectina-integrina del leucocito, [22] habiendo demostrado una mayor eficiencia de adhesión, pero aún no lo suficientemente eficiente como para permitir el uso clínico de ultrasonidos mejorados con contraste dirigidos para la inflamación.
Trombosis y trombólisis : las plaquetas activadas son componentes principales de los coágulos sanguíneos (trombos). Las microburbujas se pueden conjugar con un fragmento variable monocatenario recombinante específico para la glucoproteína IIb/IIIa activada (GPIIb/IIIa), que es el receptor de superficie plaquetario más abundante. A pesar de la alta tensión de corte en el área del trombo, las microburbujas dirigidas a GPIIb/IIIa se unirán específicamente a las plaquetas activadas y permitirán la obtención de imágenes moleculares en tiempo real de la trombosis, como en el caso del infarto de miocardio , así como el seguimiento del éxito o el fracaso de la trombólisis farmacológica. [23]
Cáncer : las células cancerosas también expresan un conjunto específico de receptores, principalmente receptores que estimulan la angiogénesis o el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Si se dirigen las microburbujas con ligandos que se unen a receptores como el VEGF o la glucoproteína IIb/IIIa activada , pueden identificar de forma no invasiva y específica áreas de cáncer. [24]
Administración de genes : el ADN del vector se puede conjugar con las microburbujas. Las microburbujas se pueden dirigir con ligandos que se unen a los receptores expresados por el tipo de célula de interés. Cuando la microburbuja dirigida se acumula en la superficie celular con su carga de ADN, se puede utilizar ultrasonido para hacerla estallar. La fuerza asociada con la ruptura puede permeabilizar temporalmente los tejidos circundantes y permitir que el ADN entre más fácilmente en las células. Se han empleado microburbujas teranósticas dirigidas (dirigidas a VCAM-1 ) para administrar miR126 en un entorno preclínico para detener el desarrollo de AAA in vivo. [25]
Administración de fármacos : los fármacos pueden incorporarse en la capa lipídica de la microburbuja. El gran tamaño de la microburbuja en relación con otros vehículos de administración de fármacos, como los liposomas, puede permitir que se administre una mayor cantidad de fármaco por vehículo. Al dirigir la microburbuja cargada de fármaco con ligandos que se unen a un tipo de célula específico, la microburbuja no solo administrará el fármaco específicamente, sino que también puede proporcionar la verificación de que el fármaco se administra si se toman imágenes del área mediante ultrasonidos. [26] La administración de fármacos guiada por ultrasonidos se ha aplicado con éxito en el tratamiento del cáncer de páncreas . [27] [28]
Ventajas
Además de las ventajas mencionadas en el apartado de ecografía médica , la ecografía con contraste añade estas ventajas adicionales:
El cuerpo está compuesto en un 73% de agua y, por lo tanto, es acústicamente homogéneo. La sangre y los tejidos circundantes tienen ecogenicidades similares, por lo que también es difícil discernir claramente el grado de flujo sanguíneo, perfusión o la interfaz entre el tejido y la sangre mediante la ecografía tradicional. [4]
La ecografía permite evaluar el flujo sanguíneo en tiempo real. [29]
La destrucción de microburbujas por ultrasonidos [30] en el plano de la imagen permite una cuantificación absoluta de la perfusión tisular. [31]
La obtención de imágenes moleculares por ultrasonidos es más segura que las modalidades de obtención de imágenes moleculares como la obtención de imágenes por radionúclidos porque no implica radiación. [29]
Las modalidades alternativas de imágenes moleculares, como la resonancia magnética , la tomografía por emisión de positrones y la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) , son muy costosas. La ecografía, por otro lado, es muy rentable y está ampliamente disponible. [12]
Dado que las microburbujas pueden generar señales tan fuertes, se necesita una dosis intravenosa más baja: microgramos de microburbujas en comparación con los miligramos que se necesitan para otras modalidades de imágenes moleculares, como los agentes de contraste para resonancia magnética . [12]
Las estrategias de selección de microburbujas son versátiles y modulares. Para seleccionar una nueva zona, solo es necesario conjugar un nuevo ligando.
La focalización activa se puede aumentar (mejora de la adhesión de microburbujas) mediante la fuerza de radiación acústica [32] [33] utilizando un sistema de imágenes por ultrasonido clínico en modo 2D [34] [35] y modo 3D. [36]
Desventajas
Además de las debilidades mencionadas en el apartado de ecografía médica , la ecografía con contraste tiene las siguientes desventajas:
Las microburbujas no duran mucho tiempo en circulación. Tienen tiempos de residencia bajos porque son absorbidas por las células del sistema inmunológico o por el hígado o el bazo, incluso cuando están recubiertas con PEG. [12]
El ultrasonido produce más calor a medida que aumenta la frecuencia, por lo que la frecuencia ultrasónica debe controlarse cuidadosamente.
Las microburbujas estallan a frecuencias ultrasónicas bajas y a índices mecánicos (IM) altos, que es la medida de la presión acústica negativa del sistema de obtención de imágenes por ultrasonido. El aumento del IM aumenta la calidad de la imagen, pero la destrucción de las microburbujas tiene sus desventajas. La destrucción de las microburbujas podría causar rupturas de la microvasculatura local y hemólisis . [11]
Los ligandos de focalización pueden ser inmunogénicos, ya que los ligandos de focalización actuales utilizados en experimentos preclínicos se derivan de cultivos animales . [11]
Baja eficiencia de adhesión de microburbujas dirigidas, lo que significa que una pequeña fracción de las microburbujas inyectadas se unen al área de interés. [18] Esta es una de las principales razones por las que la ecografía con contraste dirigida permanece en las etapas de desarrollo preclínico.
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Enlaces externos
Información sobre Optison de GE Healthcare
Ficha técnica de Levovist de la Autoridad de Seguridad de Medicamentos y Dispositivos Médicos de Nueva Zelanda
