La hipogammaglobulinemia es un trastorno del sistema inmunológico en el que no se producen suficientes gammaglobulinas en la sangre (por lo tanto, hipo- + gamma + globulina + -emia ). Esto da como resultado un recuento más bajo de anticuerpos , lo que perjudica el sistema inmunológico , aumentando el riesgo de infección. La hipogammaglobulinemia puede ser el resultado de una variedad de defectos genéticos primarios del sistema inmunológico, como la inmunodeficiencia variable común , [1] o puede ser causada por efectos secundarios como medicamentos, cáncer de sangre o mala nutrición, o pérdida de gammaglobulinas en la orina, como en la proteinuria glomerular no selectiva. [ cita médica necesaria ] Los pacientes con hipogammaglobulinemia tienen una función inmune reducida; consideraciones importantes incluyen evitar el uso de vacunas vivas y tomar medidas de precaución al viajar a regiones con enfermedades endémicas o condiciones sanitarias deficientes, como recibir vacunas, tomar antibióticos en el extranjero, beber solo agua potable o hervida, organizar una cobertura médica adecuada antes del viaje y garantizar continuación de cualquier infusión de inmunoglobulina necesaria. [2]
A continuación se enumeran los tipos de "agammaglobulinemia" catalogados en la OMIM. La hipogammaglobulinemia puede tener otros tipos; consulte las secciones "Causas" y "Etimología" a continuación.
La característica de presentación de la hipogammaglobulinemia suele ser una historia clínica de infecciones recurrentes, crónicas o atípicas. Estas infecciones incluyen, entre otras: bronquitis , infecciones de oído , meningitis , neumonía , infecciones de los senos nasales e infecciones de la piel . Estas infecciones pueden dañar potencialmente los órganos y provocar complicaciones graves. Otros síntomas de hipogammaglobulinemia incluyen diarrea crónica y complicaciones por recibir vacunas vivas. Ciertos síntomas de daño crónico pueden estar relacionados con una infección recurrente. Por ejemplo, la dificultad para respirar , la tos crónica y la producción de esputo pueden indicar la presencia de bronquiectasias . El dolor sinusal, la secreción nasal y el goteo posnasal pueden indicar la presencia de sinusitis crónica . La diarrea y la esteatorrea pueden indicar malabsorción . [2] Otro signo o síntoma que puede ocurrir en los pacientes es la aparición de manchas en el color de la piel, que se notan especialmente por encima de la cintura, en los brazos, el cuello y la parte superior del pecho; sin embargo, pueden ocurrir en cualquier parte de la piel. [ cita médica necesaria ]
Los bebés con hipogammaglobulinemia transitoria (THI) generalmente presentan síntomas entre 6 y 12 meses después del nacimiento, y los síntomas generalmente consisten en infecciones frecuentes de oído, senos nasales y pulmones. Otros síntomas incluyen infecciones del tracto respiratorio , alergias alimentarias , eczema , infecciones del tracto urinario e infecciones intestinales. [ cita médica necesaria ]
La hipogammaglobulinemia puede ser causada por una inmunodeficiencia primaria o secundaria . Las inmunodeficiencias primarias son causadas por una mutación o una serie de mutaciones en el genoma. [ cita médica necesaria ] Por ejemplo, un estudio de 2012 encontró que una mutación nociva heterocigótica compuesta en el gen CD21 está asociada con la hipogammaglobulinemia. El análisis genético reveló que el paciente era heterocigoto para CD21, con el alelo heredado por vía paterna (también compartido con una hermana) que tenía un sitio donante de empalme interrumpido en el exón 6, mientras que el alelo heredado por vía materna tenía una mutación que resultaba en un codón de parada prematuro en el exón 13. Ninguna mutación se encontró en 100 sujetos de control sanos, lo que demuestra la rareza de las mutaciones. [3]
Se han identificado alrededor de 300 genes diferentes que explican diferentes formas de inmunodeficiencia primaria (IDP). Estas diferentes formas pueden afectar diferentes partes del sistema inmunológico, incluida la producción de inmunoglobulinas. Las inmunodeficiencias primarias suelen tener un retraso de varios años entre la presentación clínica inicial y el diagnóstico. Algunas inmunodeficiencias primarias incluyen ataxia-telangiectasia (AT), agammaglobulinemia autosómica recesiva (ARA), inmunodeficiencia común variable (CVID), síndromes de hiper-IgM , deficiencia de subclases de IgG , deficiencias aisladas de inmunoglobulinas no IgG, inmunodeficiencia combinada grave (SCID), inmunodeficiencia específica deficiencia de anticuerpos (SAD), síndrome de Wiskott-Aldrich o agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. CVID es la forma más común de inmunodeficiencia primaria. La SCID se considera una emergencia médica y los casos sospechosos requieren una derivación inmediata a un centro especializado para su diagnóstico y tratamiento. Es más frecuente que la hipogammaglobulinemia se desarrolle como resultado de otra afección, que se denomina deficiencias inmunitarias secundarias o adquiridas. Estos incluyen cánceres de la sangre como leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma o mieloma , VIH , síndrome nefrótico , mala nutrición, enteropatía perdedora de proteínas , trasplante de órganos o radioterapia . Esto también incluye medicamentos que pueden causar hipogammaglobulinemia, como corticosteroides , medicamentos de quimioterapia o medicamentos anticonvulsivos . [ cita médica necesaria ]
La detección de niveles de inmunoglobulinas en familiares de pacientes con CVID e IgA encuentra una tasa de herencia familiar del 10% al 20%. En los casos en los que un portador de dicha mutación quisiera tener hijos, se ha ofrecido el diagnóstico genético preimplantacional (PGD). [2] El PGD se define como la prueba de defectos genéticos en embriones u ovocitos en etapa previa a la implantación. Requiere fertilización in vitro , biopsia de embrión e hibridación fluorescente in situ o reacción en cadena de la polimerasa en una célula singular, lo que lo convierte en un procedimiento complejo. Si bien algunos cuestionan la ética de dicha selección artificial, generalmente se la considera una alternativa importante al diagnóstico prenatal. [4] La prevención de la inmunodeficiencia secundaria implica monitorear cuidadosamente a los pacientes con alto riesgo de desarrollar hipogammaglobulinemia. Esto implica medir los niveles de inmunoglobulina en pacientes con neoplasias hematológicas o en aquellos que reciben quimioterapia o terapia inmunosupresora como rituximab . [2]
Los protocolos para diferentes formas de inmunodeficiencia primaria varían significativamente. El objetivo de los tratamientos implementados por centros especializados suele ser reducir el riesgo de complicaciones. Un método de tratamiento es mediante la administración parenteral de gammaglobulinas, ya sea mensualmente por vía intravenosa , subcutánea o, más recientemente, mediante hipodermoclisis autoadministrada semanalmente . En cualquier caso, las reacciones alérgicas leves son comunes y generalmente se pueden controlar con difenhidramina oral . La evidencia que compara el reemplazo de inmunoglobulinas con ningún tratamiento es limitada y, por lo tanto, las pautas de tratamiento se derivan principalmente de estudios observacionales . Los antibióticos también se utilizan frecuentemente como tratamiento. Otras formas estándar de tratamiento incluyen una forma de terapia de reemplazo enzimático llamada PEG-ADA y un tratamiento con antibióticos administrado para la prevención de la neumonía por Pneumocystis . [2]
Una terapia emergente es el trasplante de células madre hematopoyéticas , que se ha considerado el tratamiento estándar para muchas inmunodeficiencias primarias combinadas, incluidas SCID, deficiencia de CD40, deficiencia de ligando CD40 y síndrome de Wiskott-Aldrich, pero se ha extendido a inmunodeficiencias secundarias en las últimas dos décadas. [5] Otra terapia emergente es la terapia génica , que se ha utilizado para tratar la SCID ligada al cromosoma X, la SCID debida a deficiencia de adenosina desaminasa y la enfermedad granulomatosa crónica . [2]
Se sabe que la detección y el tratamiento tempranos de la hipogammaglobulinemia reducen las tasas de morbilidad y la posibilidad de complicaciones pulmonares a largo plazo. La evidencia muestra que existe una asociación entre alcanzar niveles más altos de IgG y una menor frecuencia de infecciones. [6] Si la hipogammaglobulinemia no se detecta ni se trata, los resultados generalmente son malos, especialmente si se ha producido daño pulmonar crónico o bronquiectasias. Desafortunadamente, el diagnóstico de hipogammaglobulinemia suele retrasarse significativamente. [2]
En 2015, un artículo de revista de McDermott et al. informaron sobre un caso en el que la cromotripsis , normalmente un evento catastrófico en el que los cromosomas sufren una eliminación y reordenamiento masivo dentro del ADN de una sola célula madre, curó a un paciente con síndrome WHIM , una enfermedad de inmunodeficiencia primaria. WHIM es autosómico dominante y está causado por una mutación de ganancia de función del receptor de quimiocina CXCR4. La mutación en CXCR4 aumenta la señalización porque altera los elementos reguladores negativos habitualmente presentes, creando funciones exageradas del receptor. El término "WHIM" es un acrónimo de las principales manifestaciones de la enfermedad: verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones recurrentes y mielotexis . La mielocatexis es la alteración del escape de los neutrófilos maduros de la médula ósea, lo que provoca neutropenia . Los pacientes con síndrome WHIM tienen células B de sangre periférica muy reducidas y cierta reducción de células T y monocitos de sangre periférica (McDermott). La paciente curada, denominada WHIM-09, es una mujer blanca que se presentó a los 58 años. También se presentó con sus dos hijas, WHIM-10 (21 años) y WHIM-11 (23 años). Ambas hijas cumplieron todos los criterios clínicos para el síndrome WHIM, mientras que WHIM-09 no. Informó que había tenido muchas infecciones graves desde la niñez hasta los 38 años, pero que no había tenido ninguna en los últimos 20 años. Desde entonces no ha cumplido ninguno de los criterios del síndrome WHIM, excepto una hipogammaglobulinemia leve. WHIM-09 fue la primera paciente descrita con mielokathexis, la "M" en el síndrome WHIM, y sus padres y hermanos no mostraron signos del síndrome. Por lo tanto, la evidencia es compatible con una mutación WHIM que ocurre de novo en la paciente WHIM-09, una transición autosómica dominante en dos de sus tres hijas y una remisión espontánea y completa en WHIM-09. Esto proporciona la primera evidencia de que la cromotripsis puede resultar en un beneficio clínico, en particular, la curación de una enfermedad genética. Si una célula con cromotripsis muere, es clínicamente indetectable, lo que hace que sea difícil determinar la verdadera frecuencia de su aparición. Por lo tanto, sólo se detecta si adquiere una fuerte ventaja selectiva creando una población clonal clínicamente aparente que alberga el mismo patrón de deleciones y disposiciones. Esto da como resultado cáncer o, si la ubicación es fortuita, la curación de una condición genética como ocurrió en el paciente WHIM-09. [7]
Un estudio de la variación genómica del virus de la hepatitis C en pacientes con y sin hipogammaglobulinemia encontró que los pacientes con hipogammaglobulinemia tenían menos sustituciones de nucleótidos por año que los pacientes de control, lo que sugiere que en ausencia de presión selectiva causada por el sistema inmunológico, la frecuencia de se reduce la aparición de variación genética en las principales especies virales. Utilizaron cinco pacientes de control y cuatro pacientes con IDCV, una forma particularmente grave de hipogammaglobulinemia. Los pacientes de control tuvieron una tasa de cambio de nucleótidos media de 6,954 sustituciones de nucleótidos por año, mientras que los pacientes con IDVC tuvieron 0,415 sustituciones de nucleótidos por año. Si bien las mutaciones todavía ocurren en pacientes con CVID, tienden a permanecer como una especie menor en ausencia de selección inmune. [8]
"Hipogammaglobulinemia" es en gran medida sinónimo de "agammaglobulinemia". Cuando se utiliza este último término (como en " agammaglobulinemia ligada al cromosoma X ") implica que las gammaglobulinas no sólo están reducidas, sino que están completamente ausentes. Los ensayos modernos han permitido definir con mayor precisión la mayoría de las agammaglobulinemias como hipogammaglobulinemias, [9] pero la distinción no suele ser clínicamente relevante.
La "hipogammaglobulinemia" se distingue de la disgammaglobulinemia , que es una reducción de algunos tipos de gammaglobulinas , pero no de otros. [10]