stringtranslate.com

Adyuvante inmunológico

En inmunología , un adyuvante es una sustancia que aumenta o modula la respuesta inmunitaria a una vacuna . [1] La palabra "adyuvante" proviene del latín adiuvare , que significa ayudar o auxiliar. "Un adyuvante inmunológico se define como cualquier sustancia que actúa para acelerar, prolongar o mejorar las respuestas inmunitarias específicas de antígeno cuando se usa en combinación con antígenos de vacunas específicos ". [2]

En los primeros tiempos de la fabricación de vacunas, se suponía acertadamente que las variaciones significativas en la eficacia de los distintos lotes de la misma vacuna se debían a la contaminación de los recipientes de reacción. Sin embargo, pronto se descubrió que una limpieza más escrupulosa parecía reducir la eficacia de las vacunas y que algunos contaminantes incluso mejoraban la respuesta inmunitaria.

Existen muchos adyuvantes conocidos de uso generalizado, entre los que se incluyen sales de aluminio, aceites y virosomas . [3]

Descripción general

Los adyuvantes en inmunología se utilizan a menudo para modificar o aumentar los efectos de una vacuna estimulando el sistema inmunológico para que responda a la vacuna de forma más vigorosa y, de este modo, proporcione una mayor inmunidad a una enfermedad en particular . Los adyuvantes cumplen esta tarea imitando conjuntos específicos de moléculas conservadas evolutivamente , los llamados patrones moleculares asociados a patógenos , que incluyen liposomas , lipopolisacáridos , jaulas moleculares para antígenos , componentes de las paredes celulares bacterianas y ácidos nucleicos endocitados como ARN , ARN bicatenario , ADN monocatenario y ADN que contiene dinucleótidos CpG no metilados . [4] Debido a que los sistemas inmunológicos han evolucionado para reconocer estas fracciones antigénicas específicas , la presencia de un adyuvante junto con la vacuna puede aumentar en gran medida la respuesta inmune innata al antígeno al aumentar las actividades de las células dendríticas , los linfocitos y los macrófagos al imitar una infección natural . [5] [6]

Tipos

Adyuvantes inorgánicos

Sales de aluminio

Existen muchos adyuvantes, algunos de los cuales son inorgánicos , que tienen el potencial de aumentar la inmunogenicidad . [14] [15] El alumbre fue la primera sal de aluminio utilizada para este propósito, pero ha sido reemplazada casi por completo por hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio para vacunas comerciales. [16] Las sales de aluminio son los adyuvantes más utilizados en las vacunas humanas. Su actividad adyuvante se describió en 1926. [17]

El mecanismo preciso de las sales de aluminio sigue sin estar claro, pero se han obtenido algunos conocimientos al respecto. Anteriormente se pensaba que funcionaban como sistemas de administración al generar depósitos que atrapaban antígenos en el lugar de la inyección, lo que proporcionaba una liberación lenta que seguía estimulando el sistema inmunológico. [18] Sin embargo, los estudios han demostrado que la eliminación quirúrgica de estos depósitos no tuvo ningún impacto en la magnitud de la respuesta de IgG1 . [19]

El alumbre puede hacer que las células dendríticas y otras células inmunes secreten interleucina 1 beta (IL‑1β), una señal inmune que promueve la producción de anticuerpos. El alumbre se adhiere a la membrana plasmática de la célula y reorganiza ciertos lípidos allí. Al ser estimuladas a la acción, las células dendríticas recogen el antígeno y se dirigen rápidamente a los ganglios linfáticos, donde se adhieren firmemente a una célula T colaboradora y presumiblemente inducen una respuesta inmune. Un segundo mecanismo depende de que el alumbre mate a las células inmunes en el lugar de la inyección, aunque los investigadores no están seguros exactamente de cómo el alumbre mata a estas células. Se ha especulado que las células moribundas liberan ADN que actúa como una alarma inmunológica. Algunos estudios encontraron que el ADN de las células moribundas hace que se adhieran más firmemente a las células T colaboradoras, lo que en última instancia conduce a una mayor liberación de anticuerpos por parte de las células B. No importa cuál sea el mecanismo, el alumbre no es un adyuvante perfecto porque no funciona con todos los antígenos (por ejemplo, malaria y tuberculosis). [20] Sin embargo, investigaciones recientes indican que el alumbre formulado en forma de nanopartículas en lugar de micropartículas puede ampliar la utilidad de los adyuvantes de alumbre y promover efectos adyuvantes más fuertes. [21]

Adyuvantes orgánicos

El adyuvante completo de Freund es una solución de Mycobacterium tuberculosis inactivado en aceite mineral, desarrollado en 1930. No es lo suficientemente seguro para el uso humano. Una versión sin la bacteria, que es solo aceite en agua, se conoce como adyuvante incompleto de Freund. Ayuda a que las vacunas liberen antígenos durante más tiempo. A pesar de los efectos secundarios, su potencial beneficio ha dado lugar a algunos ensayos clínicos. [17]

El escualeno es un compuesto orgánico natural que se utiliza en vacunas humanas y animales. El escualeno es un aceite, formado por átomos de carbono e hidrógeno, producido por plantas y está presente en muchos alimentos. El escualeno también es producido por el hígado humano como precursor del colesterol y está presente en el sebo humano . [22] MF59 es una emulsión de aceite en agua de adyuvante de escualeno que se utiliza en algunas vacunas humanas. En 2021, se han administrado más de 22 millones de dosis de una vacuna con escualeno, FLUAD, sin que se hayan notificado efectos adversos graves. [23] AS03 es otro adyuvante que contiene escualeno. [24] Además, también se ha demostrado que las emulsiones O/W a base de escualeno incorporan de forma estable adyuvantes TLR7/8 de moléculas pequeñas (por ejemplo, PVP-037) y dan lugar a una mayor adyuvancia a través del sinergismo. [13]

El extracto vegetal QS-21 es un liposoma compuesto por dos saponinas vegetales de Quillaja saponaria , un árbol de corteza de jabón chileno. [25] [26]

El monofosforil lípido A (MPL), una versión desintoxicada del lipopolisacárido de la bacteria Salmonella Minnesota , interactúa con el receptor TLR4 para mejorar la respuesta inmunitaria. [27] [17]

La combinación de QS-21, colesterol y MPL forma el adyuvante AS01 [11] que se utiliza en la vacuna Shingrix aprobada en 2017, [27] así como en la vacuna contra la malaria aprobada Mosquirix . [11]

El adyuvante Matrix-M es un complejo inmunoestimulante (ISCOM) que consta de nanoesferas hechas de QS-21, colesterol y fosfolípidos . [26] Se utiliza en la vacuna aprobada Novavax Covid-19 y en la vacuna contra la malaria R21/Matrix-M.

Varios oligonucleótidos de citosina fosfoguanosina (CpG) no metilados activan el receptor TLR9 que está presente en varios tipos de células del sistema inmunitario. El adyuvante CpG 1018 se utiliza en una vacuna aprobada contra la hepatitis B. [11]

Respuesta inmune adaptativa

Para comprender los vínculos entre la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa para ayudar a fundamentar una función adyuvante en la mejora de las respuestas inmunes adaptativas al antígeno específico de una vacuna, se deben considerar los siguientes puntos:

Este proceso llevado a cabo tanto por las células dendríticas como por los macrófagos se denomina presentación de antígeno y representa un vínculo físico entre las respuestas inmunes innata y adaptativa.

Tras la activación, los mastocitos liberan heparina e histamina para aumentar eficazmente el tráfico hacia el sitio de infección y cerrarlo para permitir que las células inmunitarias de ambos sistemas limpien la zona de patógenos. Además, los mastocitos también liberan quimiocinas que dan lugar a la quimiotaxis positiva de otras células inmunitarias de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas al área infectada. [30] [31]

Debido a la variedad de mecanismos y vínculos entre la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, una respuesta inmunitaria innata potenciada por adyuvantes da como resultado una respuesta inmunitaria adaptativa potenciada. En concreto, los adyuvantes pueden ejercer sus efectos potenciadores del sistema inmunitario de acuerdo con cinco actividades inmunofuncionales. [32]

Receptores tipo Toll

La capacidad del sistema inmune para reconocer moléculas que son ampliamente compartidas por los patógenos se debe, en parte, a la presencia de receptores inmunes llamados receptores tipo Toll (TLR) que se expresan en las membranas de los leucocitos , incluyendo células dendríticas , macrófagos , células asesinas naturales , células de la inmunidad adaptativa (linfocitos T y B) y células no inmunes ( células epiteliales y endoteliales , y fibroblastos ). [33]

La unión de ligandos  (ya sea en forma de adyuvante utilizado en vacunaciones o en forma de fracciones invasivas durante períodos de infección natural) a los TLR marca los eventos moleculares clave que finalmente conducen a respuestas inmunes innatas y al desarrollo de inmunidad adquirida específica para el antígeno. [34] [35]

En 2016, varios ligandos TLR se encontraban en desarrollo clínico o se estaban probando en modelos animales como posibles adyuvantes. [36]

Complicaciones médicas

Humanos

Las sales de aluminio utilizadas en muchas vacunas humanas son consideradas seguras por la Administración de Alimentos y Medicamentos . [37] Aunque hay estudios que sugieren el papel del aluminio, especialmente los complejos de aluminio-antígeno altamente biodisponibles inyectados cuando se usan como adyuvante, en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer , [38] la mayoría de los investigadores no apoyan una conexión causal con el aluminio. [39] Los adyuvantes pueden hacer que las vacunas sean demasiado reactogénicas , lo que a menudo conduce a fiebre . Este es a menudo un resultado esperado después de la vacunación y generalmente se controla en los bebés con medicamentos de venta libre si es necesario.

En los países escandinavos y otros países europeos, se observó un aumento del número de casos de narcolepsia (un trastorno crónico del sueño) en niños y adolescentes después de las vacunaciones para abordar la pandemia de "gripe porcina" H1N1 en 2009. La narcolepsia se ha asociado anteriormente con el subtipo HLA DQB1*602, lo que ha llevado a la predicción de que es un proceso autoinmune. Después de una serie de investigaciones epidemiológicas, los investigadores encontraron que la mayor incidencia se correlacionaba con el uso de la vacuna contra la influenza con adyuvante AS03 ( Pandemrix ). Las personas vacunadas con Pandemrix tienen un riesgo casi doce veces mayor de desarrollar la enfermedad. [40] [41] El adyuvante de la vacuna contenía vitamina E que no era más que la ingesta dietética normal de un día. La vitamina E aumenta los fragmentos específicos de hipocretina que se unen a DQB1*602 en experimentos de cultivo celular, lo que lleva a la hipótesis de que la autoinmunidad puede surgir en individuos genéticamente susceptibles, [42] pero no hay datos clínicos que respalden esta hipótesis. El tercer ingrediente de AS03 es el polisorbato 80. [24] El polisorbato 80 también se encuentra en las vacunas contra la COVID-19 de Oxford-AstraZeneca y Janssen . [43] [44] 

Animales

Los adyuvantes de aluminio han causado la muerte de neuronas motoras en ratones [45] cuando se inyectaron directamente en la columna vertebral, en la nuca, y se ha informado que las suspensiones de aceite y agua aumentan el riesgo de enfermedad autoinmune en ratones. [46] El escualeno ha causado artritis reumatoide en ratas que ya eran propensas a la artritis. [47]

En los gatos, el sarcoma asociado a la vacuna (VAS) se produce a una tasa de 1 a 10 por cada 10.000 inyecciones. En 1993, se estableció una relación causal entre el VAS y la administración de vacunas antirrábicas y FeLV con adyuvante de aluminio mediante métodos epidemiológicos , y en 1996 se formó el Grupo de trabajo sobre sarcoma felino asociado a la vacuna para abordar el problema. [48] Sin embargo, la evidencia es contradictoria sobre si los tipos de vacunas, los fabricantes o los factores se han asociado con los sarcomas. [49]

Controversia

Señalización TLR

A partir de 2006 , la premisa de que la señalización TLR actúa como el nodo clave en las respuestas inflamatorias mediadas por antígenos ha sido cuestionada ya que los investigadores han observado respuestas inflamatorias mediadas por antígenos en leucocitos en ausencia de señalización TLR. [4] [50] Un investigador encontró que en ausencia de MyD88 y Trif (proteínas adaptadoras esenciales en la señalización TLR), aún podían inducir respuestas inflamatorias, aumentar la activación de las células T y generar una mayor abundancia de células B utilizando adyuvantes convencionales ( alumbre , adyuvante completo de Freund, adyuvante incompleto de Freund y dicorinomicolato de monofosforil-lípido A/trehalosa ( adyuvante de Ribi )). [4]

Estas observaciones sugieren que, aunque la activación de TLR puede conducir a aumentos en las respuestas de anticuerpos, la activación de TLR no es necesaria para inducir respuestas innatas y adaptativas mejoradas a los antígenos.

La investigación de los mecanismos que subyacen a la señalización de los TLR ha sido importante para comprender por qué los adyuvantes utilizados durante las vacunaciones son tan importantes para aumentar las respuestas inmunitarias adaptativas a antígenos específicos . Sin embargo, al saber que la activación de los TLR no es necesaria para los efectos de mejora inmunitaria causados ​​por los adyuvantes comunes, podemos concluir que, con toda probabilidad, existen otros receptores además de los TLR que aún no se han caracterizado, lo que abre la puerta a futuras investigaciones.

Seguridad

Los informes posteriores a la primera Guerra del Golfo vincularon los adyuvantes de la vacuna contra el ántrax [51] con el síndrome de la Guerra del Golfo en las tropas estadounidenses y británicas. [52] El Departamento de Defensa de los Estados Unidos negó rotundamente las afirmaciones.

En 2006, al analizar la seguridad del escualeno como adyuvante, la Organización Mundial de la Salud declaró que "será necesario realizar un seguimiento para detectar cualquier efecto adverso relacionado con la vacuna". [53] La OMS no ha publicado ningún seguimiento de ese tipo.

Posteriormente, el Centro Nacional Estadounidense de Información Biotecnológica publicó un artículo en el que se analizaba la seguridad comparativa de los adyuvantes de las vacunas y en el que se afirmaba que "el mayor desafío pendiente en el campo de los adyuvantes es descifrar la posible relación entre los adyuvantes y las raras reacciones adversas a las vacunas, como la narcolepsia, la miofascitis macrofágica o la enfermedad de Alzheimer". [54]

Véase también

Referencias

  1. ^ "Directrices sobre adyuvantes en vacunas de uso humano" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos. Archivado (PDF) del original el 14 de junio de 2018 . Consultado el 8 de mayo de 2013 .
  2. ^ Sasaki S, Okuda K (2000). "El uso de adyuvantes inmunológicos convencionales en preparaciones de vacunas de ADN" . En Lowrie DB, Whalen RG (eds.). Vacunas de ADN: métodos y protocolos . Métodos en medicina molecular. Vol. 29. Humana Press. págs. 241–250. doi :10.1385/1-59259-688-6:241. ISBN. 978-0896035805. Número de identificación personal  21374324.
  3. ^ Travis K (enero de 2007). «Descifrando el sucio secreto de la inmunología». The Scientist . Archivado desde el original el 9 de agosto de 2020. Consultado el 14 de septiembre de 2018 .
  4. ^ abc Gavin AL, Hoebe K, Duong B, Ota T, Martin C, Beutler B, et al. (diciembre de 2006). "Respuestas de anticuerpos potenciadas por adyuvante en ausencia de señalización del receptor tipo Toll". Science . 314 (5807): 1936–1938. Bibcode :2006Sci...314.1936G. doi :10.1126/science.1135299. PMC 1868398 . PMID  17185603. 
  5. ^ Majde JA, ed. (1987). Inmunofarmacología de las enfermedades infecciosas: adyuvantes de vacunas y moduladores de la resistencia no específica . Progreso en la biología de los leucocitos. Vol. 6. Alan R. Liss. ISBN 978-0845141052.
  6. ^ "Calendario de vacunación en la India 2016". Superbabyonline. Archivado desde el original el 28 de junio de 2021. Consultado el 5 de mayo de 2016 .
  7. ^ abcdef Guimarães LE, Baker B, Perricone C, Shoenfeld Y (octubre de 2015). "Vacunas, adyuvantes y autoinmunidad". Investigación farmacológica . 100 : 190–209. doi :10.1016/j.phrs.2015.08.003. PMC 7129276. PMID  26275795 . 
  8. ^ El Ashry ES, Ahmad TA (diciembre de 2012). "El uso de propóleo como adyuvante de vacunas". Vaccine . 31 (1): 31–39. doi :10.1016/j.vaccine.2012.10.095. PMID  23137844.
  9. ^ Jones SV (19 de septiembre de 1964). «Peanut Oil Used in a New Vaccine» (Aceite de maní utilizado en una nueva vacuna). New York Times . Archivado desde el original el 9 de agosto de 2021. Consultado el 27 de agosto de 2017 .
  10. ^ Smith JW, Fletcher WB, Peters M, Westwood M, Perkins FJ (abril de 1975). "Respuesta a la vacuna antigripal en adyuvante 65-4". The Journal of Hygiene . 74 (2): 251–259. doi :10.1017/s0022172400024323. PMC 2130368 . PMID  1054729. 
  11. ^ abcdef Pulendran B, S Arunachalam P, O'Hagan DT (junio de 2021). "Conceptos emergentes en la ciencia de los adyuvantes de vacunas". Nature Reviews. Descubrimiento de fármacos . 20 (6): 454–475. doi :10.1038/s41573-021-00163-y. PMC 8023785. PMID  33824489 . 
  12. ^ "COVAXIN® (BBV152) – Vacuna inactivada contra la COVID-19". www.who.int . Consultado el 14 de julio de 2024 .
  13. ^ ab Soni D, Borriello F, Scott DA, Feru F, DeLeon M, Brightman SE, et al. (julio de 2024). "Del éxito al vial: descubrimiento y desarrollo de precisión de una formulación adyuvante agonista de TLR7/8 de imidazopirimidina". Science Advances . 10 (27): eadg3747. doi :10.1126/sciadv.adg3747. PMC 11221515 . PMID  38959314. 
  14. ^ Clements CJ, Griffiths E (mayo de 2002). "El impacto global de las vacunas que contienen adyuvantes de aluminio". Vaccine . 20 (Supl 3): S24–S33. doi :10.1016/s0264-410x(02)00168-8. PMID  12184361.
  15. ^ Glenny A, Pope C, Waddington H, Wallace U (1926). "El valor antigénico del toxoide precipitado por alumbre de potasio". J Pathol Bacteriol . 29 : 38–45.
  16. ^ Marrack P, McKee AS, Munks MW (abril de 2009). "Hacia una comprensión de la acción adyuvante del aluminio". Nature Reviews. Inmunología . 9 (4): 287–293. doi :10.1038/nri2510. PMC 3147301 . PMID  19247370. 
  17. ^ abc Apostólico JD, Lunardelli VA, Coirada FC, Boscardin SB, Rosa DS (2016). "Adyuvantes: clasificación, modus operandi y licencias". Revista de investigación inmunológica . 2016 : 1459394. doi : 10.1155/2016/1459394 . PMC 4870346. PMID  27274998 . 
  18. ^ Leroux-Roels G (agosto de 2010). "Necesidades insatisfechas en la vacunología moderna: adyuvantes para mejorar la respuesta inmunitaria". Vaccine . 28 (Supl 3): C25–C36. doi :10.1016/j.vaccine.2010.07.021. PMID  20713254.
  19. ^ Hutchison S, Benson RA, Gibson VB, Pollock AH, Garside P, Brewer JM (marzo de 2012). "El depósito de antígeno no es necesario para la adyuvancia del alumbre". FASEB Journal . 26 (3): 1272–1279. doi : 10.1096/fj.11-184556 . PMC 3289510 . PMID  22106367. 
  20. ^ Leslie M (julio de 2013). "La solución al misterio de las vacunas comienza a cristalizarse". Science . 341 (6141): 26–27. Bibcode :2013Sci...341...26L. doi :10.1126/science.341.6141.26. PMID  23828925.
  21. ^ Nazarizadeh A, Staudacher AH, Wittwer NL, Turnbull T, Brown MP, Kempson I (abril de 2022). "Nanopartículas de aluminio como adyuvantes eficientes en comparación con sus contrapartes de micropartículas: progreso actual y perspectivas". Revista internacional de ciencias moleculares . 23 (9): 4707. doi : 10.3390/ijms23094707 . PMC 9101817 . PMID  35563097. 
  22. ^ Del Giudice G, Fragapane E, Bugarini R, Hora M, Henriksson T, Palla E, et al. (septiembre de 2006). "Las vacunas con el adyuvante MF59 no estimulan respuestas de anticuerpos contra el escualeno". Inmunología clínica y de vacunas . 13 (9): 1010–1013. doi :10.1128/CVI.00191-06. PMC 1563566 . PMID  16960112. 
  23. ^ "Adyuvantes a base de escualeno en vacunas". OMS . Archivado desde el original el 4 de noviembre de 2012. Consultado el 10 de enero de 2019 .
  24. ^ ab Pandemrix – Resumen de las características del producto Archivado el 7 de octubre de 2009 en Wayback Machine , sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos Sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos Archivado el 15 de julio de 2013 en Wayback Machine
  25. ^ Alving CR, Beck Z, Matyas GR, Rao M (junio de 2016). "Adyuvantes liposomales para vacunas humanas". Opinión de expertos sobre administración de fármacos . 13 (6): 807–816. doi :10.1517/17425247.2016.1151871. PMID  26866300. S2CID  30639153.
  26. ^ ab Stertman L, Palm AE, Zarnegar B, Carow B, Lunderius Andersson C, Magnusson SE, et al. (diciembre de 2023). "El adyuvante Matrix-M™: un componente crítico de las vacunas para el siglo XXI". Vacunas e inmunoterapias humanas . 19 (1): 2189885. doi :10.1080/21645515.2023.2189885. PMC 10158541. PMID  37113023 . 
  27. ^ ab "Instrucción de Shingrix" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos . Archivado (PDF) del original el 24 de abril de 2019 . Consultado el 7 de abril de 2019 .
  28. ^ Bousso P, Robey E (junio de 2003). "Dinámica de la preparación de células T CD8+ por células dendríticas en ganglios linfáticos intactos". Nature Immunology . 4 (6): 579–585. doi : 10.1038/ni928 . PMID  12730692. S2CID  26642061.
  29. ^ Mempel TR, Henrickson SE, Von Andrian UH (enero de 2004). "La preparación de las células T por las células dendríticas en los ganglios linfáticos se produce en tres fases distintas". Nature . 427 (6970): 154–159. Bibcode :2004Natur.427..154M. doi : 10.1038/nature02238 . PMID  14712275.
  30. ^ Gaboury JP, Johnston B, Niu XF, Kubes P (enero de 1995). "Mecanismos que subyacen al rodamiento y adhesión leucocitaria inducida por mastocitos in vivo". Journal of Immunology . 154 (2): 804–813. doi : 10.4049/jimmunol.154.2.804 . PMID  7814884. S2CID  17839603.
  31. ^ Kashiwakura J, Yokoi H, Saito H, Okayama Y (octubre de 2004). "Proliferación de células T mediante comunicación cruzada directa entre el ligando OX40 en mastocitos humanos y OX40 en células T humanas: comparación de los perfiles de expresión génica entre mastocitos humanos cultivados en amígdalas y pulmones". Journal of Immunology . 173 (8): 5247–5257. doi : 10.4049/jimmunol.173.8.5247 . PMID  15470070.
  32. ^ Schijns VE (agosto de 2000). "Conceptos inmunológicos de la actividad adyuvante de las vacunas". Current Opinion in Immunology . 12 (4): 456–463. doi :10.1016/S0952-7915(00)00120-5. PMID  10899018.
  33. ^ Delneste Y, Beauvillain C, Jeannin P (enero de 2007). "[Inmunidad innata: estructura y función de los TLR]". Médecine/Sciences . 23 (1): 67–73. doi : 10.1051/medsci/200723167 . PMID  17212934.
  34. ^ Takeda K, Akira S (enero de 2005). "Receptores tipo Toll en la inmunidad innata". Inmunología internacional . 17 (1): 1–14. doi :10.1093/intimm/dxh186. PMID  15585605.
  35. ^ Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA (julio de 1997). "Un homólogo humano de la proteína Toll de Drosophila señala la activación de la inmunidad adaptativa". Nature . 388 (6640): 394–397. Bibcode :1997Natur.388..394M. doi : 10.1038/41131 . PMID  9237759. S2CID  4311321.
  36. ^ Toussi DN, Massari P (abril de 2014). "Efecto adyuvante inmunológico de ligandos de receptores tipo Toll definidos molecularmente". Vacunas . 2 (2): 323–353. doi : 10.3390/vaccines2020323 . PMC 4494261 . PMID  26344622. 
  37. ^ Baylor NW, Egan W, Richman P (mayo de 2002). "Sales de aluminio en vacunas: perspectiva estadounidense". Vaccine . 20 (Supl. 3): S18–S23. doi :10.1016/S0264-410X(02)00166-4. PMID  12184360.
  38. ^ Tomljenovic L (2010). "Aluminio y enfermedad de Alzheimer: después de un siglo de controversia, ¿existe un vínculo plausible?". Journal of Alzheimer's Disease . 23 (4): 567–598. doi :10.3233/JAD-2010-101494. PMID  21157018.
  39. ^ Lidsky TI (mayo de 2014). "¿Está muerta la hipótesis del aluminio?". Journal of Occupational and Environmental Medicine . 56 (5 Suppl): S73–S79. doi :10.1097/jom.0000000000000063. PMC 4131942 . PMID  24806729. 
  40. ^ Miller E, Andrews N, Stellitano L, Stowe J, Winstone AM, Shneerson J, et al. (febrero de 2013). "Riesgo de narcolepsia en niños y jóvenes que reciben la vacuna antigripal pandémica A/H1N1 2009 con adyuvante AS03: análisis retrospectivo". BMJ . 346 (26 de febrero): f794. doi : 10.1136/bmj.f794 . PMID  23444425.
  41. ^ Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, Vaarala O, Kirjavainen T, Sundman J, et al. (28 de marzo de 2012). "Vacuna anti-AH1N1 con adyuvante AS03 asociada a un aumento abrupto en la incidencia de narcolepsia infantil en Finlandia". PLOS ONE . ​​7 (3). Benjamin J. Cowling (ed.): e33536. Bibcode :2012PLoSO...733536N. doi : 10.1371/journal.pone.0033536 . PMC 3314666 . PMID  22470453. 
  42. ^ Masoudi S, Ploen D, Kunz K, Hildt E (mayo de 2014). "El componente adyuvante α-tocoferol desencadena a través de la modulación de Nrf2 la expresión y el recambio de hipocretina in vitro y su implicación en el desarrollo de la narcolepsia". Vaccine . 32 (25): 2980–2988. doi :10.1016/j.vaccine.2014.03.085. PMID  24721530.
  43. ^ "Autorización de uso de emergencia (EUA) de la vacuna Jansen contra la COVID-19 para prevenir la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en personas de 18 años o más". Administración de Alimentos y Medicamentos . Archivado desde el original el 2023-08-02 . Consultado el 2021-04-06 .
  44. ^ "Vacuna AstraZeneca contra la COVID-19". dailymed.nlm.nih.gov . Archivado desde el original el 2022-10-13 . Consultado el 2021-04-06 .
  45. ^ Petrik MS, Wong MC, Tabata RC, Garry RF, Shaw CA (2007). "El adyuvante de aluminio vinculado a la enfermedad de la Guerra del Golfo induce la muerte de neuronas motoras en ratones". Medicina neuromolecular . 9 (1): 83–100. doi : 10.1385/NMM:9:1:83 . PMID  17114826. S2CID  15839936.
  46. ^ Satoh M, Kuroda Y, Yoshida H, Behney KM, Mizutani A, Akaogi J, et al. (agosto de 2003). "Inducción de autoanticuerpos del lupus mediante adyuvantes". Journal of Autoimmunity . 21 (1): 1–9. doi :10.1016/S0896-8411(03)00083-0. PMID  12892730.
  47. ^ Carlson BC, Jansson AM, Larsson A, Bucht A, Lorentzen JC (junio de 2000). "El adyuvante endógeno escualeno puede inducir una artritis crónica mediada por células T en ratas". The American Journal of Pathology . 156 (6): 2057–2065. doi :10.1016/S0002-9440(10)65077-8. PMC 1850095 . PMID  10854227. Archivado desde el original el 21 de noviembre de 2003. 
  48. ^ Richards JR, Elston TH, Ford RB, Gaskell RM, Hartmann K, Hurley KF, et al. (noviembre de 2006). "Informe del Panel Asesor sobre Vacunas Felinas de la Asociación Estadounidense de Veterinarios Felinos de 2006". Revista de la Asociación Estadounidense de Medicina Veterinaria . 229 (9): 1405–1441. doi : 10.2460/javma.229.9.1405 . PMID  17078805.
  49. ^ Kirpensteijn J (octubre de 2006). "Sarcoma felino asociado al sitio de inyección: ¿es una razón para evaluar críticamente nuestras políticas de vacunación?". Microbiología veterinaria . 117 (1): 59–65. doi :10.1016/j.vetmic.2006.04.010. PMID  16769184.
  50. ^ Wickelgren I (diciembre de 2006). "Inmunología. Estudios en ratones cuestionan la importancia de los receptores tipo Toll para las vacunas". Science . 314 (5807): 1859–1860. doi : 10.1126/science.314.5807.1859a . PMID  17185572. S2CID  31553418.
  51. ^ Butler D (noviembre de 1997). "La admisión de vacunas de la Guerra del Golfo estimula el debate sobre los registros médicos". Nature . 390 (6655): 3–4. Bibcode :1997Natur.390Q...3B. doi : 10.1038/36158 . PMID  9363878. S2CID  5116290.
  52. ^ "Vínculo entre vacunas ilegales y síndrome de la guerra del Golfo". TheGuardian.com . 30 de julio de 2001. Archivado desde el original el 10 de mayo de 2023. Consultado el 20 de septiembre de 2020 .
  53. ^ Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (21 de julio de 2006). «Adyuvantes a base de escualeno en vacunas». Archivado desde el original el 4 de noviembre de 2012.
  54. ^ Petrovsky N (noviembre de 2015). "Seguridad comparativa de los adyuvantes de vacunas: un resumen de la evidencia actual y las necesidades futuras". Drug Safety . 38 (11): 1059–1074. doi :10.1007/s40264-015-0350-4. PMC 4615573 . PMID  26446142. 

Enlaces externos

Busque adyuvante en Wikcionario, el diccionario libre.
Scholia tiene un perfil para adyuvante inmunológico (Q967453).