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Integrina alfa 7

La integrina alfa-7 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ITGA7 . [5] [6] La integrina alfa-7 es fundamental para modular las interacciones célula-matriz. La integrina alfa-7 se expresa en gran medida en el músculo cardíaco , el músculo esquelético y las células del músculo liso , y se localiza en las estructuras del disco Z y de los costámeros . Las mutaciones en ITGA7 se han asociado con miopatías congénitas y miocardiopatía no compactada , y se han identificado niveles de expresión alterados de la integrina alfa-7 en varias formas de distrofia muscular .

Estructura

ITGA7 codifica la proteína integrina alfa-7. La integrina alfa-7 tiene un peso molecular de 128,9 kDa y una longitud de 1181 aminoácidos . [7] Las integrinas son proteínas de membrana integrales heterodímeras compuestas por una cadena alfa y una cadena beta. La integrina alfa-7 sufre una escisión postraduccional dentro del dominio extracelular para producir cadenas ligeras y pesadas unidas por disulfuro que se unen con beta 1 para formar una integrina que se une a la proteína de la matriz extracelular laminina-1. Los principales socios de unión de la integrina alfa-7 son laminina-1 ( alfa1 - beta1 - gamma1 ), laminina-2 ( alfa2 - beta1 - gamma1 ) y laminina-4 ( alfa2 - beta2 - gamma1 ). [8] Alfa-7/ beta-1 es el principal complejo de integrina expresado en células musculares diferenciadas.

Existen variantes de empalme de la integrina alfa-7 que difieren tanto en los dominios extracelulares como citoplasmáticos en el ratón [9] y están reguladas por el desarrollo en el tejido muscular de ratón y rata. [9] [10] [11] [12] [13] La región de empalme alternativo X1/X2 se encuentra en el dominio extracelular y altera el sitio de unión del ligando; específicamente, los dominios de repetición de homología conservados 3 y 4. [9] La primera transcripción humana identificada contiene dominios extracelulares y citoplasmáticos correspondientes a las variantes X2 y B del ratón, respectivamente. También se identificó una variante de empalme extracelular única en humanos. [6] [14] Las variantes empalmadas diferencialmente detectadas en roedores también se han detectado en humanos. Las principales variantes citoplasmáticas reguladas por el desarrollo, alfa-7A y alfa-7B, así como las variantes extracelulares , X1 y X2, se identificaron en humanos. Además, se detectó la variante D , pero no la variante C, en humanos. [15]

La integrina alfa-7 se expresa en gran medida en el músculo estriado , es decir, el músculo esquelético y cardíaco , y funciona como la principal integrina de unión a la laminina . [16] Más tarde se demostró que la integrina alfa-7 también se expresa en gran medida en el músculo liso . [17] Las dos variantes de empalme principales de la integrina alfa-7 parecen tener una expresión regulada por el desarrollo; la integrina alfa-7A se expresa únicamente en el músculo esquelético , sin embargo, la integrina alfa-7B se expresa de forma más laxa en el músculo estriado, así como en la vasculatura. [18]

Función

La función de la integrina alfa-7, como es el caso de la mayoría de las integrinas, es mediar las interacciones de la membrana celular con la matriz extracelular . [19]

El complejo de integrina alfa-7/beta-1 claramente desempeña un papel en el desarrollo del músculo estriado y del músculo liso . La integrina alfa-7/beta-1 promueve la adhesión y la motilidad de los mioblastos , y es probable que sea importante en el reclutamiento de precursores miogénicos durante la diferenciación muscular. [20] Sin embargo, se demostró que la integrina beta-1D aparece en el día embrionario 11 y la integrina alfa-7 no aparece hasta el día embrionario 17; por lo tanto, beta-1D se asocia con subunidades alfa alternativas ( alfa-5 , alfa-6A ) antes de alfa-7. [21] En el músculo esquelético humano , la integrina alfa-7 también está regulada por el desarrollo, y se detecta por primera vez a los 2 años . [8]

En las células musculares estriadas adultas , la integrina alfa-7 (complejada con la integrina beta-1 ) se localiza en los discos Z y las estructuras de los costámeros , unida a las cuatro proteínas y media del dominio LIM , FHL1 y FHL2 . [10] [22] [23] Se ha demostrado que la integrina alfa-7 puede ser mono-ADP-ribosilada en la superficie celular de las células del músculo esquelético ; [24] sin embargo, no se ha investigado el significado funcional de esta modificación.

Los conocimientos sobre la función de la integrina alfa-7 provienen de estudios que emplean transgénesis de ratones. Un ratón que expresa un alelo nulo del gen ITGA7 es viable, lo que sugiere que la integrina alfa-7 no es esencial para la miogénesis normal ; sin embargo, estos ratones desarrollan un fenotipo que se asemeja a la distrofia muscular . En el músculo sóleo, hubo una interrupción significativa de las uniones miotendinosas , variación en el tamaño de las fibras, núcleos ubicados centralmente , necrosis , fagocitosis y niveles séricos elevados de creatina quinasa . [25] También se ha propuesto que la integrina alfa-7 y el gamma-sarcoglicano tienen funciones superpuestas en el músculo esquelético . En apoyo de esto, un doble knock out de gamma-sarcoglicano y la integrina alfa-7 produjo un fenotipo que fue mucho peor que cualquiera de los knock outs por separado. Los ratones murieron dentro del mes de su nacimiento y tuvieron una degeneración muscular grave, lo que sugiere que las funciones de estas proteínas pueden superponerse para mantener la estabilidad del sarcolema . [26] Además, la doble eliminación de la distrofina y la integrina alfa-7 produjo un fenotipo similar a la distrofia muscular de Duchenne , y demostró que las alteraciones en la integrina alfa-7 afectan los cambios patológicos observados en las deficiencias de distrofina . [27] En apoyo de esta noción, la sobreexpresión de ITGA7 por AAV en el músculo esquelético de ratones con distrofia muscular de Duchenne (DMD) mostró un efecto protector significativo contra los parámetros funcionales adversos asociados con la DMD, combinado con una reversión de estas características negativas, lo que sugiere que la integrina alfa-7 puede ser un candidato terapéutico potencial para tratar la distrofia muscular de Duchenne . [28]

Los estudios que emplean construcciones de integrina alfa-7 mutante han demostrado que la cola citoplasmática de la integrina alfa-7B es esencial para la regulación de la formación de lamelipodios y la regulación de la movilidad celular a través de la formación del complejo laminina-1/E8 y p130(CAS) / Crk . [29]

Importancia clínica

Se han encontrado mutaciones en ITGA7 en pacientes con miopatía congénita no clasificada . [30] Además, en pacientes con desproporción grave del tipo de fibra congénita y miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo , se identificó una mutación sin sentido, Glu 882 Lys , en ITGA7 junto con una mutación sin sentido en MYH7B , ambos genes de enfermedad nuevos que tienen un efecto sinérgico en la gravedad de la enfermedad. [31]

Se ha demostrado que la expresión de la integrina alfa-7B está significativamente disminuida en las membranas del sarcolema en pacientes con distrofia muscular congénita con deficiencia de la cadena alfa2 de laminina . Además, en la distrofia muscular de Duchenne y la distrofia muscular de Becker , la expresión de la integrina alfa-7B aumentó. [8]

Interacciones

Se ha demostrado que ITGA7 interactúa con:

Véase también

Referencias

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