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Eritropoyetina

La eritropoyetina ( / ɪ ˌ r ɪ θ r oʊ ˈ p ɔɪ . ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ˈ ɛ t ɪ n , - ˈ iː t ɪ n / ; [1] [2] [3] EPO ), también conocida como eritropoyetina , hematopoyetina o haemopoyetina , es una citocina glicoproteica secretada principalmente por los riñones en respuesta a la hipoxia celular ; estimula la producción de glóbulos rojos ( eritropoyesis ) en la médula ósea . Se secretan constantemente niveles bajos de EPO (alrededor de 10  mU / ml) en cantidades suficientes para compensar el recambio normal de glóbulos rojos. Las causas comunes de hipoxia celular que resultan en niveles elevados de EPO (hasta 10 000 mU/mL) incluyen cualquier anemia y la hipoxemia debida a enfermedad pulmonar crónica y enfermedad bucal.

La eritropoyetina es producida por fibroblastos intersticiales en el riñón en estrecha asociación con el capilar peritubular y el túbulo contorneado proximal . También se produce en células perisinusoidales en el hígado . La producción hepática predomina en el período fetal y perinatal; la producción renal predomina en la edad adulta. Es homóloga de la trombopoyetina .

La eritropoyetina exógena , eritropoyetina humana recombinante (rhEPO), se produce mediante tecnología de ADN recombinante en cultivos celulares y se denominan colectivamente agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE): dos ejemplos son la epoetina alfa y la epoetina beta . Los AEE se utilizan en el tratamiento de la anemia en la enfermedad renal crónica , la anemia en la mielodisplasia y la anemia por quimioterapia contra el cáncer . Los riesgos de la terapia incluyen muerte, infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , tromboembolia venosa y recurrencia tumoral. El riesgo aumenta cuando el tratamiento con EPO eleva los niveles de hemoglobina por encima de 11 g/dl a 12 g/dl: esto debe evitarse.

La rhEPO se ha utilizado ilícitamente como droga para mejorar el rendimiento . [4] A menudo se puede detectar en la sangre, debido a ligeras diferencias con la proteína endógena; por ejemplo, en las características de la modificación postraduccional .

Farmacología

La EPO está altamente glucosilada (40% del peso molecular total), con una vida media en sangre de alrededor de 5 h. La vida media de la EPO puede variar entre las versiones endógena y recombinante. La glucosilación adicional u otras alteraciones de la EPO mediante tecnología recombinante han llevado al aumento de la estabilidad de la EPO en sangre (lo que hace que se requieran inyecciones menos frecuentes).

Función

Producción de glóbulos rojos

La eritropoyetina es una hormona esencial para la producción de glóbulos rojos. Sin ella, no se produce la eritropoyesis definitiva. En condiciones de hipoxia , el riñón producirá y secretará eritropoyetina para aumentar la producción de glóbulos rojos al dirigirse a los subconjuntos de UFC-E , proeritroblastos y eritroblastos basófilos en la diferenciación. La eritropoyetina tiene su efecto principal sobre los progenitores y precursores de los glóbulos rojos (que se encuentran en la médula ósea de los seres humanos) al promover su supervivencia al proteger a estas células de la apoptosis o muerte celular.

La eritropoyetina es el principal factor eritropoyético que coopera con varios otros factores de crecimiento (p. ej., IL-3 , IL-6 , glucocorticoides y SCF ) involucrados en el desarrollo del linaje eritroide a partir de progenitores multipotentes . Las células eritroides de la unidad formadora de brotes (BFU-E) comienzan la expresión del receptor de eritropoyetina y son sensibles a la eritropoyetina. La etapa posterior, la unidad eritroide formadora de colonias ( CFU-E ), expresa la densidad máxima del receptor de eritropoyetina y depende completamente de la eritropoyetina para una mayor diferenciación. Los precursores de los glóbulos rojos, los proeritroblastos y los eritroblastos basófilos también expresan el receptor de eritropoyetina y, por lo tanto, se ven afectados por él.

Funciones no hematopoyéticas

Se ha informado que la eritropoyetina tiene una variedad de acciones más allá de la estimulación de la eritropoyesis, incluida la hipertensión dependiente de vasoconstricción , la estimulación de la angiogénesis y la promoción de la supervivencia celular a través de la activación de los receptores de EPO, lo que resulta en efectos antiapoptóticos en los tejidos isquémicos. Sin embargo, esta propuesta es controvertida y numerosos estudios no muestran ningún efecto. [5] También es incompatible con los bajos niveles de receptores de EPO en esas células. Los ensayos clínicos en humanos con corazón isquémico, tejidos neurales y renales no han demostrado los mismos beneficios observados en animales. Además, algunos estudios de investigación han demostrado su efecto neuroprotector en la neuropatía diabética, sin embargo, estos datos no se confirmaron en ensayos clínicos que se han realizado en los nervios peroneo profundo, peroneo superficial, tibial y sural. [6]

Mecanismo de acción

Se ha demostrado que la eritropoyetina ejerce sus efectos al unirse al receptor de eritropoyetina (EpoR). [7] [8] La EPO se une al receptor de eritropoyetina en la superficie del progenitor de los glóbulos rojos y activa una cascada de señalización de JAK2 . Esto inicia las vías STAT5 , PIK3 y Ras MAPK . Esto da como resultado la diferenciación, la supervivencia y la proliferación de la célula eritroide. [9] También se expresan SOCS1, SOCS3 y CIS, que actúan como reguladores negativos de la señal de las citocinas. [10]

La expresión del receptor de eritropoyetina en niveles elevados se localiza en las células progenitoras eritroides. Si bien existen informes de que los receptores de EPO se encuentran en varios otros tejidos, como el corazón, los músculos, los riñones y el tejido nervioso periférico/central, esos resultados se ven confundidos por la falta de especificidad de los reactivos, como los anticuerpos anti-EpoR. [11] En experimentos controlados, no se detecta un receptor de EPO funcional en esos tejidos. [12] En el torrente sanguíneo, los glóbulos rojos por sí mismos no expresan el receptor de eritropoyetina, por lo que no pueden responder a la EPO. Sin embargo, se ha informado de una dependencia indirecta de la longevidad de los glóbulos rojos en la sangre de los niveles plasmáticos de eritropoyetina, un proceso denominado neocitolisis. [13] Además, hay evidencia concluyente de que la expresión del receptor de EPO está regulada positivamente en la lesión cerebral. [14]

Síntesis y regulación

Los niveles de eritropoyetina en sangre son bastante bajos en ausencia de anemia, alrededor de 10 mU/mL. Sin embargo, en estrés hipóxico, la producción de EPO puede aumentar hasta 1000 veces, alcanzando 10 000 mU/mL de sangre. En adultos, la EPO se sintetiza principalmente por células intersticiales en el lecho capilar peritubular de la corteza renal , con cantidades adicionales que se producen en el hígado, [15] [16] [17] y los pericitos en el cerebro . [18] Se cree que la regulación depende de un mecanismo de retroalimentación que mide la oxigenación de la sangre y la disponibilidad de hierro. [19] Los factores de transcripción sintetizados constitutivamente para EPO, conocidos como factores inducibles por hipoxia , se hidroxilan y se digieren proteosomalmente en presencia de oxígeno y hierro. Durante la normoxia, GATA2 inhibe la región promotora de EPO. Los niveles de GATA2 disminuyen durante la hipoxia y permiten la promoción de la producción de EPO. [20]

La producción de eritropoyetina puede ser inducida por HIF-2α así como por PGC-1α . [21] La eritropoyetina también activa estos factores, lo que da como resultado un ciclo de retroalimentación positiva . [21]

Uso médico

Las eritropoyetinas disponibles para su uso como agentes terapéuticos se producen mediante tecnología de ADN recombinante en cultivos celulares e incluyen Epogen/Procrit ( epoetina alfa ) y Aranesp ( darbepoetina alfa ); se utilizan para tratar la anemia resultante de la enfermedad renal crónica , [22] anemia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer, enfermedad inflamatoria intestinal ( enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa ) [23] y mielodisplasia por el tratamiento del cáncer ( quimioterapia y radiación ). Los prospectos incluyen advertencias enmarcadas sobre un mayor riesgo de muerte, infarto de miocardio , accidente cerebrovascular , tromboembolia venosa y recurrencia tumoral, particularmente cuando se utilizan para aumentar los niveles de hemoglobina a más de 11 g/dL a 12 g/dL. [24]

Historia

En 1905, Paul Carnot propuso la idea de que una hormona regula la producción de glóbulos rojos. Después de realizar experimentos en conejos sometidos a sangrías , Carnot y su estudiante de posgrado Clotilde-Camille Deflandre [25] atribuyeron un aumento de glóbulos rojos en sujetos de conejo a un factor hemotrópico llamado hematopoyetina. Eva Bonsdorff y Eeva Jalavisto llamaron a la sustancia hematopoyética 'eritropoyetina'. KR Reissman y Allan J. Erslev demostraron que una determinada sustancia, circulante en la sangre, es capaz de estimular la producción de glóbulos rojos y aumentar el hematocrito . Esta sustancia fue purificada y confirmada como eritropoyetina. [19] [26]

En 1977, Goldwasser y Kung purificaron la EPO. [27] La ​​EPO pura permitió identificar parcialmente la secuencia de aminoácidos y aislar el gen. [19] La EPO sintética se utilizó con éxito por primera vez para corregir la anemia en 1987. [28] En 1985, Lin et al. aislaron el gen de la eritropoyetina humana de una biblioteca de fagos genómicos y lo utilizaron para producir EPO. [29] En 1989, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la hormona Epogen para su uso en ciertas anemias. [30] [31]

Gregg L. Semenza y Peter J. Ratcliffe estudiaron el gen EPO y su regulación dependiente del oxígeno. Junto con William Kaelin Jr. , recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2019 por su descubrimiento del factor inducible por hipoxia (HIF), que regula el gen EPO, así como otros genes, en respuesta a la hipoxia. [32]

Biosimilares

En diciembre de 2007, Retacrit y Silapo (ambos epoetina zeta ) fueron aprobados para su uso en la Unión Europea. [33] [34]

Uso como producto dopante

Como droga para mejorar el rendimiento , la EPO está prohibida desde principios de los años 1990, pero una primera prueba no estuvo disponible hasta los Juegos Olímpicos de Verano de 2000. [35] Antes de que esta prueba estuviera disponible , algunos atletas fueron sancionados después de confesar haber usado EPO, por ejemplo en el caso Festina , cuando se encontró un automóvil con productos dopantes para el equipo ciclista Festina.

El primer control antidopaje en el ciclismo se utilizó en la Flecha Valona de 2001. El primer corredor que dio positivo en esa carrera fue Bo Hamburger , aunque posteriormente fue absuelto porque su muestra B no fue concluyente. [36]

El equipo de ciclismo profesional del Servicio Postal de Estados Unidos , bajo el liderazgo de Lance Armstrong y Johan Bruyneel , llevó a cabo un sofisticado programa de dopaje que duró muchos años a fines de la década de 1990 y principios de la década de 2000. La eritropoyetina era una sustancia común utilizada por los ciclistas. [37]

Un estudio de 2007 demostró que la EPO tiene un efecto significativo en el rendimiento del ejercicio. [ aclarar ] [38] Un estudio de 2017 demostró que en el esfuerzo submáximo los efectos de la EPO no se diferenciaban de los de un placebo. Afirmando que "[En] el [esfuerzo] submáximo... [la potencia media] no difirió entre los grupos". Sin embargo, en el "esfuerzo máximo [la potencia de salida fue] mayor en el grupo rHuEPO en comparación con el grupo placebo". Por lo tanto, aunque no hubo diferencias en niveles de esfuerzo más bajos en el esfuerzo máximo , el grupo de EPO todavía tuvo un mejor rendimiento que el grupo placebo. [39]

En marzo de 2019, el artista marcial mixto estadounidense y ex campeón de peso gallo de la UFC T.J. Dillashaw dio positivo por EPO en una prueba de drogas administrada por la USADA , y fue despojado del título de peso gallo de la UFC y suspendido por 2 años. [40] En septiembre de 2023, la dos veces campeona de un torneo importante de tenis, Simona Halep, recibió una suspensión de 4 años por parte de la Agencia Internacional de Integridad del Tenis por dos infracciones separadas, una relacionada con el nivel de EPO en una muestra de sangre recolectada en agosto de 2022; Halep mantuvo su inocencia e indicó que apelaría la prohibición. [41]

La EPO se ha utilizado como agente para mejorar el rendimiento en las carreras de caballos desde al menos 2019. [42]

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos