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BCL6

Bcl-6 (linfoma de células B 6) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen BCL6 . BCL6 es un factor de transcripción maestro para la regulación de la proliferación de células T foliculares auxiliares ( células T FH ). [5] BCL6 tiene tres dominios estructurales conservados evolutivamente. [6] La interacción de estos dominios con correpresores permite el desarrollo del centro germinal y conduce a la proliferación de células B.

Se sabe que la eliminación de BCL6 conduce a la falla de la formación del centro germinal en los folículos de los ganglios linfáticos , impidiendo que las células B experimenten hipermutación somática . [6] Las mutaciones en BCL6 pueden conducir a linfomas de células B porque promueve el crecimiento descontrolado de células B. [6] Clínicamente, BCL6 se puede utilizar para diagnosticar linfomas de células B y se ha demostrado que está regulado positivamente en varios cánceres. [6]

Otros genes BCL, incluidos BCL2 , BCL3 , BCL5, BCL7A , BCL9 y BCL10 , también tienen importancia clínica en el linfoma .

Función fisiológica normal

Estructura

La proteína codificada por el gen BCL6 es un factor de transcripción de dedo de zinc que tiene tres dominios conservados evolutivamente. BCL6 contiene (1) un dominio BTB/POZ N-terminal ( dominio de la familia de virus Broad-complex, Tramtrack y Brick-a-brac/Pox y dedo de zinc ), (2) una región RN2 central y (3) otro dedo de zinc en el extremo C-terminal . [6] Esta estructura es vital para la función de BCL6: una variante de empalme con omisión del exón 7 codifica una forma más corta de la proteína que carece de los dos primeros dedos de zinc del dominio de unión al ADN , [7] por ejemplo.

Función

Bcl-6 es un factor de transcripción maestro para la regulación de las células T foliculares auxiliares (células T FH ). Bcl-6 se expresa cuando se reconocen las citocinas Il-6 y/o Il-21 ; estas citocinas pueden ser producidas por células presentadoras de antígenos (CPA: células B , células dendríticas o macrófagos ) cuando se activan. Esto ocurre cuando una célula T auxiliar ingenua reconoce el antígeno y necesita migrar al folículo como célula T auxiliar folicular (célula T FH ). [8] Las células T FH son vitales para la generación de centros germinales en los folículos de los órganos linfoides secundarios, donde las células B se dividen y ayudan a combatir las infecciones. [5]

Como factor de transcripción maestro, BCL6 interactúa con una variedad de correpresores y otras proteínas para influir en el linaje de células T. Se ha demostrado que BCL6 modula las respuestas de interleucina 4 (IL-4) dependientes de STAT de las células B [ cita requerida ] y suprime la producción de BCL2. [6]

Es importante destacar que Bcl-6 solo debe expresarse cuando hay un antígeno presente y es necesaria una mayor estimulación del sistema inmunológico, ya que BCL6 previene la muerte celular ( apoptosis ). El crecimiento descontrolado puede provocar linfomas. Normalmente, la acción de BCL6 está regulada negativamente por el gen PRDM1 que codifica el factor de transcripción Blimp-1 . [9] El efecto antagónico con Blimp-1 es un papel poderoso de BCL6, porque cierra la vía normal de diferenciación hacia otros tipos de células.

Diferenciación de TFHCélulas

Actualmente, se considera que BCL6 es un factor de transcripción que define el linaje en la diferenciación de células T FH . [10] Sin la expresión de BCL6, las células T CD4+ auxiliares vírgenes no se convertirán en células T FH . Cuando una célula T CD4+ vírgenes se une al MHC de clase II y a un péptido antigénico en una célula dendrítica , se produce una cascada de señalización en la que algunas células T proliferantes se convierten en células T FH . La señalización a través del receptor IL-6 conduce a la diferenciación de células T FH y, a su vez, a la expresión de BCL6 en células definidas por el linaje T FH . BCL6 permite, a través de la regulación transcripcional, que se expresen marcadores celulares únicos, lo que da como resultado una célula T FH eficaz . [10]

La regulación transcripcional de BCL6 es amplia y compleja, pero se han dilucidado muchos de los resultados de la regulación transcripcional de BCL6 en las células T FH . Las células T FH regulan positivamente CXCR5 , IL-6R e ICOS durante su migración al centro germinal. Después de interactuar con una célula B que presenta el antígeno cognado en el folículo, también regulan positivamente SAP hi , CD200 hi y BTLA hi en su superficie celular en el centro germinal recién formado. Además, BCL6 se une directamente y suprime los genes que están regulados negativamente en células que no son T FH , incluidos Ccr7 , Selplg y Gpr183 , y otros objetivos de receptores de quimiocinas. [10]

Valor clínico

Papel en los linfomas de células B

Se ha descubierto que BCL6 se transloca e hipermuta con frecuencia en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) [11] [12] [13] y contribuye a la patogénesis del DLBCL. BCL6 está presente exclusivamente en las células B de los centros germinales sanos y neoplásicos (cancerosos). Esto permite diagnosticar los linfomas basándose en la tinción inmunohistoquímica , que revela la presencia del linfoma de Burkitt , el linfoma folicular y el subtipo predominante de linfocito nodular de la enfermedad de Hodgkin . A menudo se utiliza junto con anticuerpos contra el antígeno Bcl-2 para distinguir los folículos neoplásicos de los que se encuentran en la hiperplasia benigna, para la que Bcl-2 es negativo. [14]

Muchos cambios diferentes en BCL6 pueden conducir a una actividad inhibida y se sabe que están relacionados con los linfomas de células B, incluidos los efectos directos (mutación y efectos postraduccionales) así como los efectos indirectos (interacciones desequilibradas con otras proteínas mutadas). Las mutaciones en los factores de transcripción para BCL6, MEF2B e IRF8, son comunes en los cambios transcripcionales directos que causan DLBCL. Además, la fosforilación postraduccional puede verse afectada por mutaciones en FBXO11 . Finalmente, la interacción de BCL6 con otras proteínas mutadas, incluidas CREBBP , EP300 , EZH2 y KM2TD , también puede conducir a linfomas de células B. [6] Dado su papel como regulador maestro de la transcripción, muchos cambios genéticos y epigenéticos pueden ser responsables de los linfomas de células B; estas proteínas interactuantes son probablemente algunas de las muchas que afectan la función de BCL6.

Capacidad de diagnóstico

El seguimiento de BLC6 en las células B mediante tinción inmunohistoquímica o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) se puede utilizar para diagnosticar cánceres y también puede indicar otras enfermedades. Como se mencionó anteriormente, el seguimiento de BCL6 en tándem con BCL2 puede conducir al diagnóstico de linfomas de células B. Más recientemente, se ha planteado la hipótesis de que la presencia de BCL6 en suero podría usarse para diagnosticar la endometriosis debido a una sobreactivación de BCL6 en mujeres endometriósicas, [15] [16] aunque no se ha demostrado que este método de diagnóstico funcione. [17] No obstante, es probable que la comprensión de BCL6 continúe utilizándose para diagnosticar enfermedades.

Terapias dirigidas

Dado el papel de BCL6 en los linfomas de células B, se ha sugerido como un objetivo terapéutico para el tratamiento del cáncer. El objetivo de BCL6 en pacientes con cáncer debería conducir a la eliminación de BCL6 en las células tumorales. Se han desarrollado y probado peptidomiméticos , moléculas pequeñas y compuestos naturales en modelos preclínicos, que han demostrado una prometedora actividad contra el linfoma. [18]

Interacciones

Se ha demostrado que BCL6 interactúa con

* BCOR , [19]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .