El receptor acoplado a proteína G 183, también conocido como receptor acoplado a proteína G 2 inducido por el virus de Epstein-Barr (EBI2), es una proteína ( GPCR ) expresada en la superficie de algunas células inmunes, a saber , las células B y las células T ; en los seres humanos, está codificada por el gen GPR183 . [5] La expresión de EBI2 es un mediador crítico de la localización de las células inmunes dentro de los ganglios linfáticos , responsable en parte de la coordinación del movimiento y la interacción de las células B, T y dendríticas después de la exposición al antígeno . [6] [7] [8] [9] EBI2 es un receptor de oxisteroles . [10] [11] El activador más potente es el 7α,25-dihidroxicolesterol (7α,25-OHC), y otros oxisteroles exhiben afinidades variables por el receptor. [8] [7] Los gradientes de oxisterol impulsan la quimiotaxis , atrayendo a las células que expresan EBI2 a lugares de alta concentración de ligando. [6] [7] [8] [9] El gen GPR183 se identificó debido a su regulación positiva durante la infección por el virus de Epstein-Barr de la línea celular de linfoma de Burkitt BL41, de ahí su nombre: EBI2. [12]
EBI2 ayuda a las células B a dirigirse a la región folicular externa dentro de un ganglio linfático . Aproximadamente tres horas después de la exposición de las células B al antígeno soluble en plasma, EBI2 se regula positivamente a través del factor de transcripción BRRF1. [6] Más receptores de superficie que se unen al ligando de oxisterol dan como resultado la migración celular en sentido ascendente, hacia la región folicular externa. [8] La razón de esta migración temprana aún se desconoce; sin embargo, debido a que el antígeno soluble ingresa a los ganglios linfáticos a través de la vasculatura linfática aferente , cerca de la región externa del folículo, se plantea la hipótesis de que el movimiento de las células B está motivado por una mayor exposición al antígeno. [8] [6] Seis horas después de la exposición al antígeno, EBI2 se regula negativamente a niveles bajos, lo que permite que las células B migren al límite entre las zonas de células B y células T del ganglio linfático. Aquí, las células B interactúan con las células T auxiliares previamente activadas por las células dendríticas presentadoras de antígeno. Aunque CCR7 es el receptor dominante en esta etapa de la migración de células B, EBI2 sigue siendo crítico, cuya baja expresión contribuye a la interacción organizada a lo largo del borde de la zona T que maximiza las interacciones con las células T. [8] [6] Después de la coestimulación del receptor de células B y CD40 , EBI2 se regula positivamente nuevamente. [13] Las células B se mueven así hacia el espacio folicular externo, donde comienzan la división celular. [8] En este punto, una célula B regula negativamente la expresión de EBI2 para entrar en un centro germinal o mantiene la expresión de EBI2 y permanece en las regiones foliculares externas. En los centros germinales (GC), las células B regulan negativamente el receptor a través del represor transcripcional linfoma de células B-6 ( BCL6 ) y, después de la hipermutación somática , se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos de larga vida o células B de memoria . EBI2 debe apagarse para mover las células B al centro germinal desde la periferia, y debe encenderse para que las células B salgan del centro germinal y vuelvan a entrar en la periferia. [13] Mientras tanto, las que quedan fuera del folículo se diferencian en plasmoblastos y, con el tiempo, se convierten en células plasmáticas de vida corta. [6] [8] Por lo tanto, la expresión de EBI2 modula la diferenciación de las células B al dirigirlas hacia o lejos de los centros germinales.
EBI2 también regula la migración intralinfática de células T. Las células T colaboradoras maduras regulan positivamente EBI2 para seguir el gradiente de oxisterol, migrando a los bordes externos de la zona de células T para recibir señales de las células dendríticas presentadoras de antígeno que llegan de los tejidos. [6] Esta migración es fundamental ya que la interacción resultante entre células T y DC induce la diferenciación de células T colaboradoras en células T colaboradoras foliculares. [14] En conjunto con la regulación positiva de CXCR5 , la regulación negativa de EBI2 ayuda a las células T colaboradoras foliculares a moverse hacia el centro del folículo para ayudar a las células B a experimentar la maduración por afinidad en los centros germinales. [6]
La expresión de EBI2 en las células dendríticas CD4+ es un iniciador clave de la respuesta inmunitaria. Las células dendríticas activadas por antígenos son impulsadas a los canales puente de los ganglios linfáticos a través de la vía oxisterol-EBI2. [9] En el bazo, los canales puente conectan la zona marginal , donde las células dendríticas captan el antígeno soluble en plasma, con la zona de células T, donde presentan el antígeno a las células T colaboradoras. Esto da como resultado la proliferación y diferenciación de células T. [6] La localización de los canales puente también está asociada con la recepción de la señalización de la linfotoxina beta por parte de las células dendríticas, que aumenta su captación de patógenos en la sangre, lo que da como resultado un aumento de las respuestas de las células T. [7]
Los oxisteroles se unen a EBI2 y lo activan. [10] [11] El ligando de oxisterol de mayor afinidad es el 7α,25-dihidroxicolesterol (7α,25-OHC), formado por oxidación enzimática del colesterol por las hidroxilasas CH25H y CYP7B1 . [7] El 7α,25-OHC se concentra en los canales puente y el perímetro exterior de los folículos de células B. Por el contrario, no está presente en los centros foliculares, los centros germinales ni en la zona T. [6] [8] Las enzimas responsables de la biosíntesis del ligando, CH25H y CYP7B1, son sorprendentemente abundantes en las células del estroma linfoides . Por otro lado, la enzima que desactiva el ligando, HSD3B7 , está altamente concentrada en áreas donde la concentración de ligando debería ser más baja: la zona T. [7] Aunque no es una citocina , el ligando EBI2 actúa de manera muy similar a una quimiocina , ya que su gradiente impulsa la migración celular.
El GPR183 desempeña un papel crucial en la inflamación de los pulmones durante infecciones respiratorias virales graves, como el virus de la influenza A (IAV) y el SARS-CoV-2. Los estudios realizados con modelos murinos preclínicos de infección revelaron que la activación del GPR183 por colesteroles oxidados conduce al reclutamiento de monocitos/macrófagos y a la producción de citocinas inflamatorias en los pulmones. [15]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .