El zileutón (nombre comercial Zyflo) es un inhibidor oralmente activo de la 5-lipoxigenasa y, por lo tanto, inhibe la formación de leucotrienos (LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 y LTE 4 ), que se utiliza para el tratamiento de mantenimiento del asma . Abbott Laboratories introdujo el zileutón en 1996 y ahora Cornerstone Therapeutics Inc. lo comercializa en dos formulaciones bajo las marcas Zyflo y Zyflo CR. La formulación original de liberación inmediata, Zyflo, se toma cuatro veces al día. La formulación de liberación prolongada, Zyflo CR, se toma dos veces al día.
Aunque el comprimido de liberación inmediata de 600 mg (Zyflo) y la formulación de liberación prolongada de zileutón todavía están disponibles (Zyflo CR), el comprimido de liberación inmediata de 300 mg se retiró del mercado estadounidense el 12 de febrero de 2008. [1] [2]
El zileutón está indicado para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma en adultos y niños mayores de 12 años. El zileutón no está indicado para revertir el broncoespasmo en ataques agudos de asma. El tratamiento con zileutón puede continuarse durante las exacerbaciones agudas del asma.
La dosis recomendada de Zyflo es un comprimido de 600 mg, cuatro veces al día. Los comprimidos se pueden dividir por la mitad para que sean más fáciles de tragar. La dosis recomendada de Zyflo CR es dos comprimidos de liberación prolongada de 600 mg dos veces al día, dentro de una hora después de las comidas de la mañana y de la noche, para una dosis diaria de 2400 mg. No divida los comprimidos de Zyflo CR por la mitad.
Entre los compuestos relacionados se encuentran el montelukast (Singulair) y el zafirlukast (Accolate). Estos dos compuestos son antagonistas de los receptores de leucotrienos que bloquean la acción de leucotrienos específicos, mientras que el zileutón inhibe la formación de leucotrienos.
Las investigaciones realizadas en ratones sugieren que el Zileuton utilizado solo o en combinación con imatinib puede inhibir la leucemia mieloide crónica (LMC). [3] También se ha investigado en un modelo de ratón con demencia . [4]
El efecto secundario más grave de Zyflo y Zyflo CR es una posible elevación de las enzimas hepáticas (en el 2 % de los pacientes). Por lo tanto, el zileutón está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes de las enzimas de la función hepática superiores a tres veces el límite superior normal. Se debe evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Zyflo CR, mensualmente durante los primeros 3 meses, cada 2-3 meses durante el resto del primer año y periódicamente a partir de entonces.
Pueden ocurrir eventos neuropsiquiátricos, incluidos trastornos del sueño y cambios de conducta, con Zyflo y Zyflo CR. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si ocurren eventos neuropsiquiátricos mientras usan Zyflo o Zyflo CR.
El zileutón es un inhibidor débil del CYP1A2 [5] y, por lo tanto, tiene tres interacciones farmacológicas clínicamente importantes, que incluyen el aumento de los niveles de teofilina y propranolol . Se ha demostrado que reduce significativamente el aclaramiento de teofilina, duplicando el AUC y prolongando la vida media en casi un 25%. Debido a la relación de la teofilina con la cafeína (ambas son una metilxantina y la teofilina es un metabolito de la cafeína), el metabolismo y el aclaramiento de la cafeína también pueden verse reducidos, pero no existen estudios de interacción farmacológica entre el zileutón y la cafeína. [6] El isómero R del metabolismo y el aclaramiento de la warfarina se ve afectado principalmente por el zileutón, mientras que el isómero S no lo es (debido al metabolismo a través de diferentes enzimas). Esto puede conducir a un aumento del tiempo de protrombina . [7]
El zileutón es un inhibidor oral activo de la enzima 5-lipoxigenasa , que forma leucotrienos , ácido 5-hidroxieicosatetraenoico y ácido 5-oxo-eicosatetraenoico a partir del ácido araquidónico . El nombre químico del zileutón es (±)-1-(1-benzo[b]tien-2-iletil)-l-hidroxiurea. [8]
La fórmula molecular del zileutón es C 11 H 12 N 2 O 2 S con un peso molecular de 236,29. La fórmula del fabricante es una mezcla racémica de enantiómeros R (+) y S (-). [9]
Tras la administración oral, el zileutón se absorbe rápidamente, con un tiempo medio hasta alcanzar la concentración sérica máxima de 1,7 horas y una semivida de eliminación media de 2,5 horas. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis, mientras que se desconoce la biodisponibilidad absoluta .
El volumen aparente de distribución del zileutón es de aproximadamente 1,2 l/kg. El zileutón se une en un 93% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina , con una unión menor a la alfa-1-glicoproteína ácida .
La eliminación del zileutón se produce principalmente a través de metabolitos en la orina (~95%) y las heces representan la siguiente cantidad más grande (~2%). El fármaco es metabolizado por las enzimas del citocromo P450: CYP1A2, 2C9 y 3A4. [9]
Las reacciones adversas más comunes notificadas por los pacientes tratados con Zyflo CR fueron sinusitis (6,5%), náuseas (5%) y dolor faringolaríngeo (5%) frente a placebo, 4%, 1,5% y 4% respectivamente.
El zileutón es un sustrato menor de CYP1A2, 2C8/9, 3A4 y un inhibidor débil de CYP 1A2. Se ha demostrado que el fármaco aumenta la concentración sérica o los efectos de la teofilina , el propranolol y la warfarina , aunque no es evidente un aumento significativo del tiempo de protrombina. Se recomienda controlar y/o reducir las dosis de cada medicamento en consecuencia.
Se recomienda evitar el consumo de alcohol debido al mayor riesgo de depresión del sistema nervioso central y de toxicidad hepática. Además, el suplemento a base de hierbas hipérico puede reducir los niveles séricos de zileutón. [10]
La experiencia en humanos con sobredosis aguda de zileutón es limitada. Un paciente de un estudio clínico tomó entre 6,6 y 9,0 gramos de comprimidos de liberación inmediata de zileutón en una sola dosis. Se le indujo el vómito y el paciente se recuperó sin secuelas . El zileutón no se elimina mediante diálisis.
Las dosis orales letales mínimas en ratones y ratas fueron de 500 a 4000 y de 300 a 1000 mg/kg, respectivamente (lo que supone una exposición sistémica (AUC) superior a 3 y 9 veces la alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada para humanos, respectivamente). En perros, con una dosis oral de 1000 mg/kg (lo que supone una exposición sistémica (AUC) superior a 12 veces la alcanzada con la dosis oral diaria máxima recomendada para humanos), no se produjeron muertes, pero se informó de nefritis.
En caso de sobredosis, se debe tratar al paciente sintomáticamente y se deben instaurar las medidas de apoyo necesarias. Si está indicado, se debe lograr la eliminación del fármaco no absorbido mediante emesis o lavado gástrico ; se deben observar las precauciones habituales para mantener las vías respiratorias abiertas. Se debe consultar a un centro de control de intoxicaciones certificado para obtener información actualizada sobre el manejo de la sobredosis con Zyflo CR.