Los inhibidores de la araquidonato 5-lipoxigenasa son compuestos que retardan o detienen la acción de la enzima araquidonato 5-lipoxigenasa (5-lipoxigenasa o 5-LOX), que es responsable de la producción de leucotrienos inflamatorios . La sobreproducción de leucotrienos es una de las principales causas de inflamación en el asma , la rinitis alérgica y la osteoartritis . [1] [2]
Entre los ejemplos de inhibidores de 5-LOX se incluyen los fármacos meclofenamato de sodio , zileutón [3] [4] y los productos naturales mixochelinas/pseudochelina [5] [6] , así como el ácido nordihidroguaiarético (NDGA). [7]
Se ha demostrado que algunas sustancias químicas que se encuentran en cantidades mínimas en los alimentos, así como en algunos suplementos dietéticos, inhiben la 5-LOX; entre ellas se incluyen la baicaleína , el ácido cafeico , la curcumina , [3] la hiperforina y la hierba de San Juan . [8] [9] [10]
Se ha descubierto que el ácido acetil-ceto-beta-boswélico ( AKBA ) , uno de los ácidos boswélicos bioactivos que se encuentran en Boswellia serrata (incienso indio), inhibe fuertemente la 5-lipoxigenasa como inhibidor alostérico. [7] Se ha demostrado que la administración de Boswellia reduce el edema cerebral en pacientes irradiados por un tumor cerebral y se cree que se debe a la inhibición de la 5-lipoxigenasa. [11] [12]
El zileuton es un inhibidor específico de la 5-lipoxigenasa y, por lo tanto, inhibe la formación de leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4). Tanto los enantiómeros (
R
)-(+)- como (
S
)-(-)- son farmacológicamente activos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa en sistemas
in vitro
. Los leucotrienos son sustancias que inducen numerosos efectos biológicos, incluido el aumento de la migración de neutrófilos y eosinófilos, la agregación de neutrófilos y monocitos, la adhesión de leucocitos, el aumento de la permeabilidad capilar y la contracción del músculo liso. Estos efectos contribuyen a la inflamación, el edema, la secreción de moco y la broncoconstricción en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos. Los leucotrienos sulfidopeptídicos (LTC4, LTD4, LTE4, también conocidos como sustancias de liberación lenta de la anafilaxia) y LTB4, un quimioatrayente para neutrófilos y eosinófilos, se pueden medir en varios fluidos biológicos, incluido el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de pacientes asmáticos.
La hiperforina se encuentra en las bebidas alcohólicas. La hiperforina es un componente de Hypericum perforatum (Hierba de San Juan) La hiperforina es un fitoquímico producido por algunos de los miembros del género de plantas Hypericum, en particular Hypericum perforatum (Hierba de San Juan). La estructura de la hiperforina fue dilucidada por un grupo de investigación del Instituto Shemyakin de Química Bioorgánica (Academia de Ciencias de la URSS en Moscú) y publicada en 1975. La hiperforina es un derivado prenilado del floroglucinol. La síntesis total de hiperforina aún no se ha logrado, a pesar de los intentos de varios grupos de investigación. Se ha demostrado que la hiperforina exhibe funciones antiinflamatorias, antitumorales, antibióticas y antidepresivas.
Bork et al. (1999), en la que la hiperforina proporcionó una potente inhibición de la activación inducida por TNFα de NF-κB [58]. Otra actividad importante de la hiperforina es la de ser un inhibidor dual de la ciclooxigenasa-1 y la 5-lipoxigenasa [59]. Además, esta especie atenuó la expresión de iNOS en el tejido periodontal, lo que puede contribuir a la atenuación de la formación de nitrotirosina, una indicación de estrés nitrosativo [26]. En este contexto, una combinación de varios componentes activos de las especies de Hypericum es el portador de su actividad antiinflamatoria.
Se han descrito mecanismos antiinflamatorios de la hiperforina como la inhibición de la ciclooxigenasa-1 (pero no de la COX-2) y la 5-lipoxigenasa a bajas concentraciones de 0,3 μmol/L y 1,2 μmol/L, respectivamente [52], y de la producción de PGE2 in vitro [53] e in vivo con una eficacia superior (ED50 = 1 mg/kg) en comparación con la indometacina (5 mg/kg) [54]. La hiperforina resultó ser un nuevo tipo de inhibidor de la 5-lipoxigenasa con alta efectividad in vivo [55] y suprimió los estallidos oxidativos en células polimorfonucleares a 1,8 μmol/L in vitro [56]. La inhibición de la producción de IFN-γ, la fuerte regulación negativa de la expresión de CXCR3 en las células T activadas y la regulación negativa de la expresión de la metaloproteinasa de matriz 9 hicieron que Cabrelle et al. [57] probaran la efectividad de la hiperforina en un modelo de rata de encefalomielitis alérgica experimental (EAE). La hiperforina atenuó los síntomas significativamente y los autores discutieron la hiperforina como una posible molécula terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias autoinmunes sostenidas por células Th1.