El xeroderma pigmentoso ( XP ) es un trastorno genético en el que hay una disminución de la capacidad para reparar el daño del ADN , como el causado por la luz ultravioleta (UV). [1] Los síntomas pueden incluir quemaduras solares graves después de solo unos minutos al sol, pecas en las áreas expuestas al sol, piel seca y cambios en la pigmentación de la piel. [1] También pueden ocurrir problemas del sistema nervioso, como pérdida de audición , mala coordinación, pérdida de la función intelectual y convulsiones . [1] Las complicaciones incluyen un alto riesgo de cáncer de piel , con aproximadamente la mitad teniendo cáncer de piel a los 10 años sin esfuerzos preventivos, y cataratas . [1] Puede haber un mayor riesgo de otros cánceres como cánceres cerebrales . [1]
La XP es autosómica recesiva , con mutaciones en al menos nueve genes específicos capaces de provocar la enfermedad. [1] [6] Normalmente, el daño al ADN que se produce en las células de la piel por la exposición a la luz ultravioleta se repara mediante la reparación por escisión de nucleótidos . [1] En las personas con xeroderma pigmentoso, este daño no se repara. [1] A medida que se forman más anomalías en el ADN, las células funcionan mal y finalmente se vuelven cancerosas o mueren. [1] El diagnóstico generalmente se sospecha en función de los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas . [5]
No existe cura para la XP. [6] El tratamiento consiste en evitar por completo la exposición al sol . [6] Esto incluye ropa protectora, protector solar y gafas de sol oscuras cuando se está al sol. [6] Las cremas con retinoides pueden ayudar a disminuir el riesgo de cáncer de piel. [6] Por lo general, se requiere la administración de suplementos de vitamina D. [5] Si se produce cáncer de piel, se trata de la forma habitual. [6] La esperanza de vida de quienes padecen esta enfermedad es unos 30 años menor que lo normal. [7]
La enfermedad afecta a aproximadamente 1 de cada 100.000 personas en todo el mundo. [3] Por región, afecta a aproximadamente 1 de cada 370 en la India, 1 de cada 20.000 en Japón, 1 de cada 250.000 personas en los Estados Unidos y 1 de cada 430.000 en Europa. [8] Se presenta con la misma frecuencia en hombres y mujeres. [9] El xeroderma pigmentoso fue descrito por primera vez en la década de 1870 por Moritz Kaposi . [5] [9] En 1882, Kaposi acuñó el término xeroderma pigmentoso para la afección, refiriéndose a su característica piel seca y pigmentada. [9] A las personas con la enfermedad se las ha denominado "niños de la noche" o "niños de la luna". [10]
Los signos y síntomas del xeroderma pigmentoso pueden incluir: [ cita requerida ]
Uno de los defectos más frecuentes en el xeroderma pigmentoso es un defecto genético autosómico recesivo en el que las enzimas de reparación por escisión de nucleótidos (NER) están mutadas, lo que lleva a una reducción o eliminación de NER. [11] Si no se controla, el daño causado por la luz ultravioleta puede causar mutaciones en el ADN de células individuales. Las causas de las anomalías neurológicas son poco conocidas y no están relacionadas con la exposición a la luz ultravioleta. Las teorías más actuales sugieren que el daño oxidativo del ADN se genera durante el metabolismo normal en el sistema nervioso central, y que algunos tipos de este daño deben ser reparados por NER. [12]
Dado que la reparación del ADN está bajo control genético, puede mutar. Muchos trastornos genéticos, como el xeroderma pigmentoso (XP; MIM 278700), son causados por mutaciones en genes que reparan el ADN dañado. El XP afecta el mecanismo que repara el daño UV en el ADN de las células de la piel. Las personas afectadas por el trastorno autosómico recesivo XP son extremadamente sensibles a la luz UV producida por el sol y desarrollan manchas pigmentadas, tumores y cáncer de piel con una exposición mínima. Las personas con XP tienen aproximadamente 1000 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de piel que las personas sin el trastorno. [ cita requerida ]
Los defectos moleculares en las células XP dan lugar a una inducción muy elevada de mutaciones en la piel expuesta al sol de los individuos afectados. Esta mayor frecuencia de mutaciones probablemente explique los cambios de pigmentación y los cánceres de piel. El examen de las mutaciones en el gen p53 en tumores de pacientes XP revela mutaciones de p53 características de la exposición a rayos UV en la mayoría de los tumores [13]. Como ocurre con todos los trastornos genéticos, es adecuado que las familias reciban asesoramiento genético y apoyo psicológico para hablar sobre la probabilidad de que se produzca en futuros embarazos, los sentimientos de aislamiento y la preocupación por las perspectivas profesionales. No existe cura para el xeroderma pigmentoso. El destino más común de los individuos con XP es la muerte temprana por cáncer. [ cita requerida ]
La proteína XPA actúa durante la NER como un andamio para el ensamblaje de otras proteínas de reparación del ADN en sitios de daño del ADN para asegurar la escisión apropiada del daño. [14]
La proteína XPB (ERCC3) se emplea para desenrollar la doble hélice del ADN después de que se reconoce inicialmente el daño del ADN. Las mutaciones en el gen XPB(ERCC3) pueden provocar XP o XP combinada con el síndrome de Cockayne . [15]
La proteína XPC forma un complejo con la proteína RAD23B para formar el factor de reconocimiento de daño inicial en la reparación por escisión de nucleótidos genómicos globales (GG-NER). [16] Este complejo reconoce una amplia variedad de daños que desestabilizan termodinámicamente los dúplex de ADN. [ cita requerida ]
La proteína XPD ( ERCC2 ), en combinación con el complejo de transcripción/reparación que contiene la helicasa XPB TFIIH , se emplea para desenrollar el dúplex de ADN después de que se reconoce inicialmente el daño. Las mutaciones en el gen XPD(ERCC2) causan una variedad de síndromes; XP, tricotiodistrofia (TTD) o una combinación de XP y síndrome de Cockayne (XPCS). [17] [18] Tanto la tricotiodistrofia como el síndrome de Cockayne muestran características de envejecimiento prematuro, lo que sugiere una asociación entre la reparación deficiente del ADN y el envejecimiento prematuro. [ cita requerida ]
La XPE es una proteína heterodímera compuesta por dos subunidades. La subunidad más grande, DDB1, funciona principalmente como un componente central de los complejos de ubiquitina ligasa E3 basados en CUL4A y CUL4B . Los sustratos que son ubiquitinados por estos complejos incluyen proteínas empleadas en la reparación del ADN. [19]
La proteína XPF ( ERCC4 ) junto con la proteína ERCC1 forman un complejo que normalmente se denomina ERCC1-XPF. Este complejo separa la hélice de ADN por una corta distancia a cada lado del sitio dañado. Luego actúa como una endonucleasa para cortar la cadena de ADN dañada en el lado 5' del sitio dañado. [20] Las células mutantes con ERCC1-XPF deficiente no solo son defectuosas en NER, sino también en la reparación de roturas de doble cadena y enlaces cruzados entre cadenas. [ cita requerida ]
La proteína XPG es una endonucleasa que incide en el ADN durante la NER en el lado 3' del nucleótido dañado. Las mutaciones en el gen XPG ( ERCC5 ) pueden provocar XP solo, o en combinación con el síndrome de Cockayne (SC), o en combinación con el síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético infantil letal. [21]
Hay siete grupos de complementación, más una forma variante:
No existe cura para este trastorno; todo tratamiento es sintomático o preventivo. Los síntomas se pueden evitar o controlar evitando por completo la exposición a la luz solar, ya sea permaneciendo en espacios interiores o usando ropa protectora y protector solar cuando se está al aire libre. [22] La queratosis también se puede tratar con crioterapia o fluorouracilo . [4] En los casos más graves de XP, incluso cantidades minúsculas de luz ultravioleta, por ejemplo, de ventanas cubiertas o bombillas fluorescentes, pueden ser muy peligrosas y desencadenar síntomas. [23]
El 10 de septiembre de 2020, Clinuvel Pharmaceuticals anunció que estaba investigando el uso de su fármaco estrella aprobado por la FDA, Scenesse, como posible tratamiento para aumentar la exposición a la luz sin dolor para pacientes con xeroderma pigmentoso. [24] [25] [26]
En Estados Unidos , la probabilidad de que las personas con este trastorno sobrevivan hasta los 40 años puede ser de hasta el 70% si nunca han estado expuestas a la luz solar en su vida. [27]
Si a una persona se le diagnostica a tiempo, no presenta síntomas neurológicos graves y toma medidas de precaución para evitar por completo la exposición a la luz ultravioleta y a la luz solar, puede sobrevivir hasta la mediana edad. [ cita requerida ]
El xeroderma pigmentoso fue descrito por primera vez en 1874 por Hebra y Moritz Kaposi . En 1882, Kaposi acuñó el término xeroderma pigmentoso para esta afección, haciendo referencia a su característica piel seca y pigmentada. [ cita requerida ]
El artículo de 1968 sobre XP escrito por James Cleaver demostró el vínculo entre el daño del ADN inducido por los rayos UV, la reparación defectuosa del ADN y el cáncer. [28]
Debido a que las personas con XP deben evitar estrictamente la luz solar, pero pueden salir al exterior por la noche, se les ha llamado hijos de la oscuridad , hijos de la noche y niños vampiros . Estos términos pueden considerarse despectivos. [29]
El XP ha sido un elemento argumental en varias obras de ficción. Uno de los temas comunes en las películas sobre XP es si los adolescentes con XP se arriesgan a exponerse al sol en busca de una pareja romántica. [30]
Series de películas como Children of Darkness , una película de drama mudo alemana que se estrenó en dos partes en los años 1921 y 1922 respectivamente, estuvieron entre algunas de las películas inicialmente populares que se hicieron sobre XP. [ cita requerida ]
Otras películas, como la película dramática estadounidense de 1964 Della , protagonizada por Joan Crawford , Paul Burke , Charles Bickford y Diane Baker , dirigida por Robert Gist , que fue producida originalmente por Four Star Television como piloto de televisión para una serie propuesta de NBC llamada Royal Bay , también se basó en esta enfermedad de la piel . [ cita requerida ]
El lado oscuro del sol , una película dramática estadounidense-yugoslava de 1988, fue dirigida por Božidar Nikolić y protagonizada por Brad Pitt en su primer papel protagónico como un joven en busca de una cura para su trastorno. [ cita requerida ]
Los Otros , una película de terror psicológico estadounidense de 2001 protagonizada por Nicole Kidman , presenta a dos niños, Anne y Nicholas, que deben evitar toda luz solar debido a una rara enfermedad caracterizada por la fotosensibilidad . [ cita requerida ]
En 1994 se emitió una película para televisión de CBS , Children of the Dark , basada en la historia de la pareja real Jim y Kim Harrison, cuyas dos hijas tienen XP. [31] [32]
El libro para adultos jóvenes de Lurlene McDaniel How I Do Love Thee presenta la historia "Night Vision", en la que el protagonista, el sobreviviente de leucemia Brett, se enamora de una chica llamada Shayla que tiene XP. [ cita requerida ]
Christopher Snow, el protagonista de la trilogía Moonlight Bay del novelista Dean Koontz , tiene XP y, por lo tanto, debe vivir la mayor parte de su vida durante la noche. Las dos primeras entregas de la trilogía, Fear Nothing y Seize the Night , se publicaron en 1998. La última entrega de la trilogía, titulada provisionalmente Ride the Storm , aún no se ha publicado hasta agosto de 2020. [33] [34]
La película dramática francesa de 2011 El niño de la luna está basada en un niño de 13 años con XP, lo que le impide exponerse a la luz del día.
El documental Sun Kissed de 2012 explora el problema XP en la reserva india Navajo y lo vincula con el legado genético de la Larga Marcha de los Navajo , cuando el pueblo Navajo se vio obligado a mudarse a una nueva ubicación. [35] [36] [37]
El drama romántico vietnamita de 2016 Khúc hát mặt trời , basado en una película japonesa de 2006, A Song to the Sun , cuenta la historia de una niña llamada Yến Phương con XP y el impacto de su enfermedad en su vida y sus relaciones, siguiendo la historia de la exposición accidental de Phương a la luz solar y la posterior degeneración neurológica. [38]
Midnight Sun (película de 2018) es una película de drama romántico estadounidense de 2018 basada en la película japonesa A Song to the Sun de 2006. La película fue dirigida por Scott Speer y escrita por Eric Kirsten, y está protagonizada por Bella Thorne, Patrick Schwarzenegger y Rob Riggle. [ cita requerida ]
Las investigaciones sobre la XP han tenido dos resultados principales: una mejor comprensión de la enfermedad en sí y también una mejor comprensión de los mecanismos biológicos normales implicados en la reparación del ADN. [28] Las investigaciones sobre la XP han producido conocimientos que se han traducido en tratamientos y prevención del cáncer. [28]
