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ERCC1

La proteína de reparación por escisión de ADN ERCC-1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ERCC1 . [5] Junto con ERCC4 , ERCC1 forma el complejo enzimático ERCC1-XPF que participa en la reparación del ADN y la recombinación del ADN . [6] [7]

Muchos aspectos de estos dos productos genéticos se describen juntos aquí porque son socios durante la reparación del ADN. La nucleasa ERCC1-XPF es una actividad esencial en la vía de reparación por escisión de nucleótidos del ADN (NER). La nucleasa ERCC1-XPF también funciona en vías para reparar roturas de doble cadena en el ADN y en la reparación de daños por “enlace cruzado” que unen de manera dañina las dos cadenas de ADN.

Las células con mutaciones incapacitantes en ERCC1 son más sensibles de lo normal a determinados agentes que dañan el ADN, incluida la radiación ultravioleta (UV) y a los productos químicos que provocan la reticulación entre las cadenas de ADN. Los ratones modificados genéticamente con mutaciones incapacitantes en ERCC1 presentan defectos en la reparación del ADN, acompañados de cambios en la fisiología inducidos por el estrés metabólico que dan lugar a un envejecimiento prematuro. [8] La eliminación completa de ERCC1 es incompatible con la viabilidad de los ratones, y no se han encontrado individuos humanos con una eliminación completa (homocigótica) de ERCC1. Algunos individuos raros de la población humana albergan mutaciones hereditarias que alteran la función de ERCC1. Cuando los genes normales están ausentes, estas mutaciones pueden provocar síndromes humanos, incluido el síndrome de Cockayne (SC) y el síndrome de SFC.

ERCC1 y ERCC4 son los nombres de los genes asignados en los genomas de los mamíferos, incluido el genoma humano ( Homo sapiens ). Se encuentran genes similares con funciones similares en todos los organismos eucariotas.

Gene

El ADN genómico de ERCC1 fue el primer gen de reparación del ADN humano que se aisló mediante clonación molecular. El método original consistía en transferir fragmentos del genoma humano a líneas celulares mutantes sensibles a la luz ultravioleta (UV) derivadas de células de ovario de hámster chino . [9] Como reflejo de este método de complementación genética entre especies , el gen se denominó “Reparación por escisión de complementación cruzada 1”. Se aislaron múltiples grupos de complementación independientes de células de ovario de hámster chino (CHO), [10] y este gen restauró la resistencia a la luz ultravioleta a las células del grupo de complementación 1.

El gen humano ERCC1 codifica la proteína ERCC1 de 297 aminoácidos con una masa molecular de aproximadamente 32.500 daltons.

Se han encontrado genes similares a ERCC1 con funciones equivalentes (ortólogos) en otros genomas eucariotas. Algunos de los ortólogos de genes más estudiados incluyen RAD10 en la levadura de gemación Saccharomyces cerevisiae y swi10+ en la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe .

Proteína

Diagrama de ERCC1 que muestra un dominio central y un dominio hélice-horquilla-hélice

Una molécula de ERCC1 y una molécula de XPF se unen entre sí, formando un heterodímero ERCC1-XPF, que es la forma nucleasa activa de la enzima. En el heterodímero ERCC1–XPF, ERCC1 media las interacciones entre el ADN y las proteínas. XPF proporciona el sitio activo de la endonucleasa y está involucrado en la unión del ADN y en otras interacciones entre proteínas. [9]

La proteína ERCC4/XPF consta de dos dominios conservados separados por una región menos conservada en el medio. La región N-terminal tiene homología con varios dominios conservados de helicasas de ADN pertenecientes a la superfamilia II, aunque XPF no es una helicasa de ADN. [11] La región C-terminal de XPF incluye los residuos del sitio activo para la actividad de la nucleasa. [12] La mayor parte de la proteína ERCC1 está relacionada a nivel de secuencia con el extremo C-terminal de la proteína XPF, [13] pero no hay residuos en el dominio de la nucleasa. Un dominio de unión al ADN “hélice-horquilla-hélice” en el extremo C-terminal de cada proteína.

Por su similitud estructural y de secuencia primaria, la nucleasa ERCC1-XPF es miembro de una familia más amplia de nucleasas de ADN de estructura específica que comprenden dos subunidades. Entre estas nucleasas se encuentran, por ejemplo, la nucleasa MUS81 - EME1 .

Nucleasa de estructura específica

Sustratos de ADN de la nucleasa ERCC1-XPF

El complejo ERCC1–XPF es una endonucleasa de estructura específica. ERCC1-XPF no corta ADN que sea exclusivamente monocatenario o bicatenario, sino que corta la cadena principal de fosfodiéster del ADN específicamente en las uniones entre el ADN bicatenario y el monocatenario. Introduce un corte en el ADN bicatenario en el lado 5′ de dicha unión, a unos dos nucleótidos de distancia. [14] Esta especificidad de estructura se demostró inicialmente para RAD10-RAD1, los ortólogos de levadura de ERCC1 y XPF. [15]

Los motivos hidrofóbicos de hélice-horquilla-hélice en las regiones C-terminales de ERCC1 y XPF interactúan para promover la dimerización de las dos proteínas. [16] No hay actividad catalítica en ausencia de dimerización. De hecho, aunque el dominio catalítico está dentro de XPF y ERCC1 es catalíticamente inactivo, ERCC1 es indispensable para la actividad del complejo.

Se han propuesto varios modelos para la unión de ERCC1–XPF al ADN, basados ​​en estructuras parciales de fragmentos de proteínas relevantes con resolución atómica. [16] La unión al ADN mediada por los dominios hélice-horquilla-hélice de los dominios ERCC1 y XPF posiciona al heterodímero en la unión entre el ADN bicatenario y el ADN monocatenario.

Reparación por escisión de nucleótidos

Durante la reparación por escisión de nucleótidos, varios complejos proteicos cooperan para reconocer el ADN dañado y separar localmente la hélice de ADN por una corta distancia a cada lado del sitio de un daño en el ADN. La nucleasa ERCC1–XPF corta la cadena de ADN dañada en el lado 5′ de la lesión. [14] Durante la NER, la proteína ERCC1 interactúa con la proteína XPA para coordinar la unión del ADN y la proteína.

Reparación de rotura de doble cadena de ADN

Las células de mamíferos con ERCC1–XPF mutante son moderadamente más sensibles que las células normales a los agentes (como la radiación ionizante) que causan roturas de doble cadena en el ADN. [17] [18] Las vías particulares de reparación de recombinación homóloga y unión de extremos no homólogos dependen de la función de ERCC1-XPF. [19] [20] La actividad relevante de ERCC1–XPF para ambos tipos de reparación de rotura de doble cadena es la capacidad de eliminar las colas monocatenarias 3' no homólogas de los extremos del ADN antes de volver a unirlos. Esta actividad es necesaria durante una subvía de recocido de cadena sencilla de recombinación homóloga. El recorte de la cola monocatenaria 3' también es necesario en una subvía mecanísticamente distinta de unión de extremos no homólogos, que depende de las proteínas Ku. [17] La ​​integración homóloga del ADN, una técnica importante para la manipulación genética, depende de la función de ERCC1-XPF en la célula huésped. [21]

Reparación de enlaces cruzados entre cadenas de ADN

Las células de mamíferos que portan mutaciones en ERCC1 o XPF son especialmente sensibles a los agentes que causan enlaces cruzados entre cadenas de ADN. [22] Los enlaces cruzados entre cadenas bloquean la progresión de la replicación de ADN, y las estructuras en las horquillas de replicación de ADN bloqueadas proporcionan sustratos para la escisión por ERCC1-XPF. [23] [24] Se pueden hacer incisiones en ambos lados del enlace cruzado en una cadena de ADN para desenganchar el enlace cruzado e iniciar la reparación. Alternativamente, se puede hacer una rotura de doble cadena en el ADN cerca del ICL, y la reparación posterior por recombinación homóloga puede involucrar la acción de ERCC1-XPF. Aunque no es la única nucleasa involucrada, ERCC1–XPF es necesaria para la reparación del ICL durante varias fases del ciclo celular. [25] [26]

Importancia clínica

Síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético

Se han descrito algunos pacientes con mutaciones de ERCC1 gravemente discapacitantes que causan el síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS). [8] [27] El síndrome COFS es un trastorno recesivo poco frecuente en el que los individuos afectados sufren un rápido deterioro neurológico e indicios de envejecimiento acelerado. Un caso muy grave de dichas mutaciones discapacitantes es la mutación F231L en el dominio hélice-horquilla-hélice en tándem de ERCC1 en su interfaz con XPF. [27] [28] Se ha demostrado que esta única mutación es muy importante para la estabilidad del complejo ERCC1-XPF. Este residuo de fenilalanina ayuda a ERCC1 a acomodar un residuo de fenilalanina clave de XPF (F894) y la mutación (F231L) altera esta función de acomodación. Como consecuencia, F894 sobresale de la interfaz y el complejo mutante se disocia más rápido en comparación con el nativo. [28] La esperanza de vida de los pacientes con dichas mutaciones suele rondar entre 1 y 2 años. [27]

Síndrome de Cockayne

Un paciente con síndrome de Cockayne (SC) tipo II designado CS20LO exhibió una mutación homocigótica en el exón 7 de ERCC1, produciendo una mutación F231L. [29]

Relevancia en quimioterapia

La medición de la actividad de ERCC1 puede tener utilidad en la medicina clínica del cáncer porque un mecanismo de resistencia a los fármacos de quimioterapia a base de platino se correlaciona con una alta actividad de ERCC1. La reparación por escisión de nucleótidos (NER) es el principal mecanismo de reparación del ADN que elimina los aductos terapéuticos de platino-ADN del ADN tumoral. Los niveles de actividad de ERCC1, al ser una parte importante de la vía final común de NER, pueden servir como un marcador del rendimiento general de NER. Esto se ha sugerido para pacientes con cáncer gástrico, [30] de ovario y de vejiga. [31] En el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los tumores extirpados quirúrgicamente que no reciben más terapia tienen una mejor supervivencia si son positivos para ERCC1 que si son negativos para ERCC1. Por lo tanto, la positividad de ERCC1 es un marcador pronóstico favorable, que se refiere a cómo avanzará la enfermedad si no se trata más. Los tumores de CPCNP positivos para ERCC1 no se benefician de la quimioterapia adyuvante con platino. Sin embargo, los tumores de CPNM ERCC1-negativos, que tienen peor pronóstico sin tratamiento, obtienen un beneficio sustancial de la quimioterapia adyuvante basada en cisplatino. Por lo tanto, un ERCC1 alto es un marcador predictivo negativo, que se refiere a cómo responderá a un tipo específico de tratamiento. [32] [33] En el cáncer colorrectal , los ensayos clínicos no han demostrado la capacidad predictiva de ERCC1 en el tratamiento basado en oxaliplatino. Por lo tanto, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) no ha recomendado la prueba de ERCC1 antes del uso de oxaliplatino en la práctica habitual. [34] [35] La genotipificación de ERCC1 en humanos ha mostrado un polimorfismo significativo en el codón 118. [36] Estos polimorfismos pueden tener efectos diferenciales en el daño causado por platino y mitomicina. [36]

Deficiencia en el cáncer

La expresión de la proteína ERCC1 se reduce o está ausente en el 84% al 100% de los cánceres colorrectales , [37] [38] y se ha informado que una menor expresión de ERCC1 se asocia con un pronóstico desfavorable en pacientes sometidos a tratamiento con oxaliplatino. [34] El promotor de ERCC1 está metilado en el 38% de los gliomas, lo que resulta en una expresión reducida de ARNm y proteína . [39] El promotor de ERCC1 se localizó en el ADN 5 kilobases aguas arriba de la región codificante de la proteína. [39] Se han evaluado las frecuencias de reducciones epigenéticas de otros nueve genes de reparación del ADN en varios cánceres y varían del 2% ( OGG1 en el cáncer de tiroides papilar) al 88% y 90% ( MGMT en cánceres gástricos y de colon, respectivamente). Por lo tanto, la reducción de la expresión de la proteína ERCC1 en el 84% al 100% de los cánceres de colon indica que la reducción de ERCC1 es una de las reducciones más frecuentes de un gen de reparación del ADN observadas en un cáncer. [ cita requerida ] La deficiencia en la expresión de la proteína ERCC1 parece ser un evento temprano en la carcinogénesis de colon , ya que se encontró que ERCC1 era deficiente en el 40% de las criptas dentro de los 10 cm a cada lado de los adenocarcinomas de colon (dentro de los defectos de campo tempranos de los cuales probablemente surgieron los cánceres). [37]

El cadmio (Cd) y sus compuestos son carcinógenos humanos bien conocidos . Durante la transformación maligna inducida por Cd, las regiones promotoras de ERCC1 , así como de h MSH2 , XRCC1 y h OGG1 , se metilaron en gran medida y tanto el ARN mensajero como las proteínas de estos genes de reparación del ADN se redujeron progresivamente. [40] El daño al ADN también aumentó con la transformación inducida por Cd. [40] Es poco probable que la reducción de la expresión de la proteína de ERCC1 en la progresión al cáncer esporádico se deba a una mutación. Si bien las mutaciones de la línea germinal (familiares) en los genes de reparación del ADN causan un alto riesgo de cáncer (ver el deterioro hereditario en la reparación del ADN aumenta el riesgo de cáncer ), las mutaciones somáticas en los genes de reparación del ADN, incluido ERCC1 , solo ocurren en niveles bajos en cánceres esporádicos (no familiares). [41]

El control del nivel de proteína ERCC1 se produjo a nivel traduccional. Además de la secuencia de tipo salvaje, existen tres variantes de empalme del ARNm ERCC1. [42] También se ha descubierto que el ARNm ERCC1 tiene un tipo salvaje o tres puntos de inicio de transcripción alternativos . Ni el nivel de transcripción general del ARNm, ni la variación de empalme ni el punto de inicio de la transcripción del ARNm se correlacionan con el nivel de proteína de ERCC1. La tasa de recambio de la proteína ERCC1 tampoco se correlaciona con el nivel de proteína ERCC1. Se ha demostrado un control del nivel traduccional de ERCC1, debido a un microARN (miARN), durante la infección viral por VIH . Un miARN de elemento de respuesta a la transactivación (TAR) , codificado por el virus del VIH, regula a la baja la expresión de la proteína ERCC1. [43] El miARN TAR permite que se transcriba el ARNm ERCC1, pero actúa a nivel del cuerpo p para evitar la traducción de la proteína ERCC1. (Un p-body es un “cuerpo de procesamiento” de gránulos citoplasmáticos que interactúa con los miRNA para reprimir la traducción o desencadenar la degradación de los ARN objetivo). En las líneas celulares de cáncer de mama, casi un tercio (55/167) de los promotores de miRNA fueron objetivos de metilación aberrante ( represión epigenética ). [44] En los propios cánceres de mama, se encontró metilación del miRNA let-7a-3/let-7b en particular. Esto indica que let-7a-3/let-7b puede reprimirse epigenéticamente.

La represión de let-7a puede causar la represión de la expresión de ERCC1 a través de un paso intermedio que involucra al gen HMGA2 . El miRNA let-7a normalmente reprime el gen HMGA2 , y en los tejidos adultos normales, casi no hay proteína HMGA2 presente. [45] (Véase también Precursor del microRNA Let-7 ). La reducción o ausencia del miRNA let-7a permite una alta expresión de la proteína HMGA2 . Las proteínas HMGA se caracterizan por tres dominios de unión al ADN, llamados ganchos AT , y una cola carboxiterminal ácida. Las proteínas HMGA son factores de transcripción arquitecturales de la cromatina que regulan tanto positiva como negativamente la transcripción de una variedad de genes. No muestran capacidad de activación transcripcional directa, pero regulan la expresión génica cambiando la conformación local del ADN. La regulación se logra uniéndose a regiones ricas en AT en el ADN y/o interacción directa con varios factores de transcripción. [46] HMGA2 se dirige y modifica la arquitectura de la cromatina en el gen ERCC1 , reduciendo su expresión. [47] La ​​hipermetilación del promotor del miRNA let-7a reduce su expresión y esto permite la hiperexpresión de HMGA2. La hiperexpresión de HMGA2 puede entonces reducir la expresión de ERCC1.

Por lo tanto, existen tres mecanismos que pueden ser responsables del bajo nivel de expresión de la proteína ERCC1 en el 84% al 100% de los cánceres de colon esporádicos. A partir de los resultados en gliomas y en la carcinogénesis por cadmio, la metilación del promotor ERCC1 puede ser un factor. Uno o más miRNA que reprimen ERCC1 pueden ser un factor. Y el miRNA let-7a reducido epigenéticamente que permite la hiperexpresión de HMGA2 también podría reducir la expresión de la proteína ERCC1 en cánceres de colon. No se ha determinado qué mecanismo epigenético ocurre con mayor frecuencia, o si múltiples mecanismos epigenéticos reducen la expresión de la proteína ERCC1 en cánceres de colon. [ cita requerida ]

Envejecimiento acelerado

Los ratones mutantes Ercc1 deficientes en la reparación del ADN muestran numerosas características de envejecimiento acelerado y tienen una esperanza de vida limitada. [48] El envejecimiento acelerado en el mutante afecta a varios órganos. Los ratones mutantes Ercc1 son deficientes en varios procesos de reparación del ADN, incluida la reparación del ADN acoplada a la transcripción . Esta deficiencia impide la reanudación de la síntesis de ARN en la cadena de ADN molde después de recibir un daño del ADN que bloquea la transcripción . Tales bloqueos de la transcripción parecen promover el envejecimiento prematuro, particularmente en órganos no proliferantes o de proliferación lenta, como el sistema nervioso, el hígado y el riñón [49] (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Cuando se sometió a ratones mutantes Ercc1 a una restricción dietética, su respuesta se parecía mucho a la respuesta beneficiosa a la restricción dietética de los ratones de tipo salvaje. La restricción dietética prolongó la vida de los ratones mutantes Ercc1 de 10 a 35 semanas para los machos y de 13 a 39 semanas para las hembras. [48] Parece que en los ratones mutantes Ercc1 la restricción dietética, si bien retrasa el envejecimiento, también atenúa la acumulación de daño en el ADN a nivel de todo el genoma y preserva la producción transcripcional, lo que probablemente contribuye a mejorar la viabilidad celular. [48]

Espermatogénesis y ovogénesis

Tanto los ratones machos como hembras deficientes en Ercc1 son infértiles . [50] La función de reparación del ADN de Ercc1 parece ser necesaria tanto en las células germinales masculinas como femeninas en todas las etapas de su maduración. Los testículos de los ratones deficientes en Ercc1 tienen un nivel aumentado de 8-oxoguanina en su ADN , lo que sugiere que Ercc1 puede tener un papel en la eliminación de daños oxidativos en el ADN .

Notas

Referencias

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