El segundo gancho AT de HMGA1 (cinta negra) unido al surco menor del ADN rico en AT. Las cadenas laterales de aminoácidos y los nucleótidos han quedado ocultos.
Este motivo consiste en una secuencia central palindrómica conservada de prolina - arginina - glicina - arginina - prolina , aunque algunos ganchos AT contienen solo una prolina en la secuencia central. Los ganchos AT también incluyen un número variable de residuos de lisina y arginina con carga positiva a cada lado de la secuencia central. [4] El gancho AT se une al surco menor del ADN rico en adenina - timina (AT), de ahí la AT en el nombre. El resto del nombre deriva de un "gancho" de asparagina / aspartato predicho en los primeros ganchos AT informados en 1990. [5] En 1997, estudios estructurales utilizando RMN determinaron que un gancho AT unido al ADN adoptó una forma de media luna o gancho alrededor del surco menor de una cadena de ADN objetivo (en la imagen de la derecha). [6] Las proteínas HMGA contienen tres ganchos AT, aunque algunas proteínas contienen hasta 30. [5] Las secuencias de unión óptimas para las proteínas con gancho AT son repeticiones de la forma (ATAA) n o (TATT) n , aunque las secuencias de unión óptimas para la secuencia central del gancho AT son AAAT y AATT. [7]
El dodecámero de ADN tiene ocho pares de bases AT consecutivos, lo que permite que el gancho AT se ubique en varias posiciones, siendo la posición preferida en una de las regiones AATT para ocupar completamente el surco menor. Las interacciones de Van der Waals del gancho AT con las adeninas juegan un papel importante para la especificidad de la posición. [8] Las interacciones de Van der Waals del gancho AT con las adeninas juegan un papel importante para la especificidad de la posición. [8]
La estructura de fosfato del ADN que se muestra en naranja se difumina para centrarse en la región central del gancho AT. En magenta se muestran las cadenas laterales Pro35, Arg36, Gly37, Arg38 y Pro39. Elaborado con PyMol. Código PDB: 3UXW.Hay múltiples enlaces de hidrógeno que se muestran en amarillo. Las interacciones ocurren entre Arg38 y Pro39 (3,8 Å), Pro35 y Arg36 (2,5 Å) y Gly37 y Arg38 (2,4 Å). La esfera roja representa un agua que forma un enlace de hidrógeno de 2,7 Å desde Arg38 con el enlace que se muestra en amarillo. Realizado con PyMol. Código PDB: 3UXW.
La figura muestra la posición de la cadena principal para permitir la formación de enlaces de hidrógeno con los átomos de oxígeno de la timina en el surco menor. Las interacciones que se muestran hacen que el ADN se doble, extendiendo el surco menor. El ADN distorsionado hace que el surco mayor complementario forme interacciones entre las cadenas laterales.
Función
Las proteínas con gancho AT pueden formar enlaces de hidrógeno entre los grupos NH de Gly37 y Arg38 en la cadena principal y los átomos de oxígeno de timina en el surco menor, lo que dobla el ADN y ensancha el surco menor. [8] La unión al surco menor facilita la unión de otras proteínas en el surco mayor. [9] Esto permite que las proteínas HMG regulen la expresión de genes e influyan en los procesos biológicos.
También se ha propuesto que los ganchos AT anclen las proteínas modificadoras de la cromatina a secuencias de ADN ricas en AT a través de su asociación con la remodelación de la cromatina, modificaciones de histonas y función aislante de la cromatina. [9]
Importancia clínica
Las alteraciones o la expresión anormal de las proteínas HMG han provocado trastornos metabólicos, como obesidad, diabetes tipo 2 y cáncer. [8]
Referencias
^ Reeves R, Beckerbauer L (mayo de 2001). "Proteínas HMGI/Y: reguladores flexibles de la transcripción y la estructura de la cromatina". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión génica . 1519 (1–2): 13–29. doi :10.1016/S0167-4781(01)00215-9. PMID 11406267.
^ Meijer AH, van Dijk EL, Hoge JH (junio de 1996). "Se identifican nuevos miembros de una familia de proteínas de unión al ADN que contienen ganchos AT del arroz a través de su interacción in vitro con sitios diana de consenso de proteínas homeodominio de plantas y animales". Biología molecular de plantas . 31 (3): 607–618. doi :10.1007/BF00042233. PMID 8790293. S2CID 24687309.
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