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WDR12

La proteína de biogénesis de ribosomas WDR12 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen WDR12 en el cromosoma 2. [5] [6] [7] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [ 8] WDR12 participa en la biogénesis de ribosomas y la proliferación celular como un componente del complejo PeBoW. [5] Esta proteína está asociada con enfermedades cardiovasculares como la enfermedad de la arteria coronaria y el infarto de miocardio . [9] El gen PCSK9 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria. [10]

Estructura

Gene

El gen WDR12 reside en el cromosoma 2 en la banda 2q33.2 e incluye 13 exones . [7]

Proteína

WDR12 es un miembro de la familia de repeticiones WD WDR12/YTM1 y contiene 7 repeticiones WD . [11] [5] Cada repetición WD contiene típicamente un dipéptido triptófano - ácido aspártico C-terminal y un dipéptido glicina - histidina N-terminal . [12] La interrupción de estas 7 repeticiones WD altera la estructura similar a una hélice prevista formada y, en consecuencia, su localización nucleolar . [5] En el extremo N-terminal de WDR12 se encuentra un dominio similar a la ubiquitina (UBL) , que contiene un pliegue de agarre β similar al que se encuentra en la ubiquitina. El dominio UBL se une a la proteína motora midasina y facilita la liberación del complejo PeBoW, que está compuesto por WDR12, Pescadillo 1 ( PES1 ) y Bloqueo de proliferación 1 ( BOP1 ), a partir de partículas preribosomales. [12] [13]

Función

El gen WDR12 se expresa de forma ubicua durante la embriogénesis y se encuentran niveles elevados en el timo y los testículos de ratones adultos. [5] Es un factor crucial en la vía de biogénesis de los ribosomas de los mamíferos que forma un complejo estable llamado PeboW con Pes1 y Bop1 . [5] [6] WDR12 es necesario para el procesamiento del ARNr precursor 32S sin afectar la síntesis de la transcripción primaria 45S/47S y funciona en la maduración de la subunidad ribosómica 60S . El agotamiento de WDR12 inhibe gravemente la proliferación celular. [6] Se observa que el silenciamiento del ARNi de WDR12 in vitro resultó en una disminución de la fosforilación de p38 MAPK , HSP27 y ERK1/2 en los miocitos neonatales, lo que puede dilucidar parcialmente el papel mecanístico de WDR12 en la regulación de la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. [14] [15] Dada la evidencia de la unión in vitro de WDR12 al dominio citoplasmático de Notch1 , se postula que WDR12 también funciona en la modulación de la actividad de señalización de Notch . [16]

Importancia clínica

En humanos, un gran estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) identificó varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que eran reproducibles y estaban fuertemente asociados con un riesgo de enfermedad de la arteria coronaria e infarto de miocardio (es decir, ataques cardíacos ). En este gran estudio genético, un total de 46 loci genómicos se vincularon a variaciones en la susceptibilidad a la enfermedad de la arteria coronaria. [17] Dentro de los 46 SNP de todo el genoma, 12 indicaron una asociación con niveles de lípidos y 5 mostraron una asociación significativa con presión arterial alta . En consecuencia, una de las variantes más fuertemente asociadas se ubicó en el locus WDR12, que también se asoció inicialmente con el riesgo de infarto de miocardio de inicio temprano. [17] Sin embargo, aún se está identificando su papel celular y funcional exacto en el corazón.

Biomarcador

Se estudió la expresión de WDR12 en el corazón de rata y en el corazón humano utilizando la administración del gen WDR12 para examinar los efectos funcionales y estructurales directos de WDR12 en la remodelación cardíaca maladaptativa , en particular el ventrículo izquierdo . Este estudio reciente reveló que la sobreexpresión de WDR12 mediante la administración del gen podría deteriorar tanto la función sistólica como la diastólica del corazón de rata. Asimismo, el análisis posterior de una cohorte de 1400 sujetos humanos corroboró que la variante WDR12 estaba asociada con la disfunción diastólica . [12]

Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci, basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen WDR12, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto de incidencia como de recurrencia , así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [10]

Interacciones

Mapa interactivo de rutas

WDR12 participa en interacciones dentro de la vía principal de procesamiento del ARNr en el nucléolo.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000138442 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026019 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abcdef Hölzel M, Rohrmoser M, Schlee M, Grimm T, Harasim T, Malamoussi A, Gruber-Eber A, Kremmer E, Hiddemann W, Bornkamm GW, Eick D (agosto de 2005). "El WDR12 de los mamíferos es un nuevo miembro del complejo Pes1-Bop1 y es necesario para la biogénesis de los ribosomas y la proliferación celular". The Journal of Cell Biology . 170 (3): 367–78. doi :10.1083/jcb.200501141. PMC 2171466 . PMID  16043514. 
  6. ^ abc Rohrmoser M, Hölzel M, Grimm T, Malamoussi A, Harasim T, Orban M, Pfisterer I, Gruber-Eber A, Kremmer E, Eick D (mayo de 2007). "La interdependencia de Pes1, Bop1 y WDR12 controla la localización nucleolar y el ensamblaje del complejo PeBoW necesario para la maduración de la subunidad ribosomal 60S". Biología molecular y celular . 27 (10): 3682–94. doi :10.1128/MCB.00172-07. PMC 1899993 . PMID  17353269. 
  7. ^ ab "Entrez Gene: WDR12 Dominio de repetición WD 12".
  8. ^ "BioGPS - su sistema de portal genético". biogps.org . Consultado el 23 de agosto de 2016 .
  9. ^ Consorcio de Genética del Infarto de Miocardio (marzo de 2009). "Asociación de todo el genoma del infarto de miocardio de aparición temprana con polimorfismos de un solo nucleótido y variantes del número de copias". Nature Genetics . 41 (3): 334–41. doi :10.1038/ng.327. PMC 2681011 . PMID  19198609. 
  10. ^ ab Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (junio de 2015). "Riesgo genético, eventos de enfermedad cardíaca coronaria y beneficio clínico de la terapia con estatinas: un análisis de ensayos de prevención primaria y secundaria". Lancet . 385 (9984): 2264–71. doi :10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367 . PMID  25748612. 
  11. ^ "WDR12 - Proteína de biogénesis de ribosomas WDR12 - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína WDR12" www.uniprot.org . Consultado el 23 de agosto de 2016 .
  12. ^ abc Moilanen AM, Rysä J, Kaikkonen L, Karvonen T, Mustonen E, Serpi R, Szabó Z, Tenhunen O, Bagyura Z, Näpänkangas J, Ohukainen P, Tavi P, Kerkelä R, Leósdóttir M, Wahlstrand B, Hedner T, Melander O, Ruskoaho H (1 de enero de 2015). "WDR12, un miembro del complejo nuclear PeBoW, está regulado positivamente en corazones defectuosos y provoca el deterioro de la función cardíaca". MÁS UNO . 10 (4): e0124907. Código Bib : 2015PLoSO..1024907M. doi : 10.1371/journal.pone.0124907 . Número de modelo : PMID 25915632  . 
  13. ^ Romes EM, Sobhany M, Stanley RE (enero de 2016). "La estructura cristalina del dominio similar a la ubiquitina del factor de ensamblaje de ribosomas Ytm1 y caracterización de su interacción con la AAA-ATPasa Midasin". The Journal of Biological Chemistry . 291 (2): 882–93. doi : 10.1074/jbc.M115.693259 . PMC 4705406 . PMID  26601951. 
  14. ^ Rose BA, Force T, Wang Y (octubre de 2010). "Señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno en el corazón: ángeles contra demonios en una historia desgarradora". Physiological Reviews . 90 (4): 1507–46. doi :10.1152/physrev.00054.2009. PMC 3808831 . PMID  20959622. 
  15. ^ Willis MS, Patterson C (octubre de 2010). "Abrázame fuerte: papel de la familia de chaperonas de proteínas de choque térmico en la enfermedad cardíaca". Circulation . 122 (17): 1740–51. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.110.942250. PMC 2976481 . PMID  20975010. 
  16. ^ Nal B, Mohr E, Silva MI, Tagett R, Navarro C, Carroll P, Depetris D, Verthuy C, Jordan BR, Ferrier P (enero de 2002). "Wdr12, un gen de ratón que codifica una nueva proteína WD-Repeat con un dominio amino-terminal similar a la notchless". Genomics . 79 (1): 77–86. doi :10.1006/geno.2001.6682. PMID  11827460.
  17. ^ ab Kathiresan S, Voight BF, Purcell S, Musunuru K, Ardissino D, Mannucci PM, et al. (marzo de 2009). "Asociación de todo el genoma del infarto de miocardio de inicio temprano con polimorfismos de un solo nucleótido y variantes del número de copias". Nature Genetics . 41 (3): 334–41. doi :10.1038/ng.327. PMC 2681011 . PMID  19198609. 

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