La enfermedad de von Hippel-Lindau ( VHL ), también conocida como síndrome de von Hippel-Lindau , es un trastorno genético poco frecuente con afectación multisistémica. [3] Se caracteriza por quistes viscerales y tumores benignos con potencial de transformación maligna posterior. Es un tipo de facomatosis que resulta de una mutación en el gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau en el cromosoma 3p 25.3. [4] [5] [6]
Los signos y síntomas asociados con la enfermedad de VHL incluyen dolores de cabeza, problemas de equilibrio y para caminar, mareos, debilidad de las extremidades, problemas de visión y presión arterial alta.
Las condiciones asociadas con la enfermedad de VHL incluyen angiomatosis , hemangioblastomas , feocromocitoma , carcinoma de células renales , quistes pancreáticos ( cistoadenoma seroso pancreático ), tumor del saco endolinfático y cistoadenomas papilares bilaterales del epidídimo (hombres) o del ligamento ancho del útero (mujeres). [7] [8] La angiomatosis ocurre en el 37,2% de los pacientes que presentan enfermedad de VHL y generalmente ocurre en la retina. Como resultado, la pérdida de visión es muy común. Sin embargo, otros órganos pueden verse afectados: accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos y enfermedades cardiovasculares son síntomas adicionales comunes. [6] Aproximadamente el 40% de la enfermedad de VHL se presenta con hemangioblastomas del SNC y están presentes en alrededor del 60-80%. Los hemangioblastomas espinales se encuentran en el 13-59% de la enfermedad de VHL y son específicos porque el 80% se encuentran en la enfermedad de VHL. [9] [10] Aunque todos estos tumores son comunes en la enfermedad de VHL, alrededor de la mitad de los casos se presentan con un solo tipo de tumor. [10] La mayoría de las personas con VHL desarrollan síntomas alrededor de los veinte años. [11]
La enfermedad es causada por mutaciones del gen supresor de tumores de Von Hippel-Lindau (VHL) en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25-26). Existen más de 1500 mutaciones de la línea germinal y mutaciones somáticas en la enfermedad de VHL. [12] [13]
Cada célula del cuerpo tiene dos copias de cada gen (excepto los que se encuentran en los cromosomas sexuales, X e Y). En la enfermedad de VHL, una copia del gen VHL tiene una mutación y produce una proteína VHL defectuosa (pVHL). Sin embargo, la segunda copia sigue produciendo una proteína funcional. La enfermedad se hereda de manera autosómica dominante: una copia del gen defectuoso es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar tumores. [14] [15]
Aproximadamente el 20% de los casos de enfermedad de VHL se dan en personas sin antecedentes familiares, lo que se conoce como mutaciones de novo . Una mutación hereditaria del gen VHL es responsable del 80% restante de los casos. [9]
Entre el 30 y el 40 % de las mutaciones del gen VHL consisten en mutaciones de deleción de 50 a 250 kb que eliminan parte del gen o todo el gen y las regiones flanqueantes del ADN. El 60-70 % restante de la enfermedad VHL se debe al truncamiento del pVHL por mutaciones sin sentido , mutaciones indel o mutaciones del sitio de empalme . [9]
La proteína VHL (pVHL) está involucrada en la regulación de una proteína conocida como factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α). Esta es una subunidad de un factor de transcripción heterodimérico que a niveles normales de oxígeno celular está altamente regulado. En condiciones fisiológicas normales, pVHL reconoce y se une a HIF1α solo cuando hay oxígeno presente debido a la hidroxilación postraduccional de 2 residuos de prolina dentro de la proteína HIF1α. pVHL es una ligasa E3 que ubiquitina HIF1α y causa su degradación por el proteasoma . En condiciones de bajo oxígeno o en casos de enfermedad VHL donde el gen VHL está mutado, pVHL no se une a HIF1α. Esto permite que la subunidad dimerice con HIF1β y active la transcripción de varios genes, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular , el factor de crecimiento B derivado de plaquetas , la eritropoyetina y los genes involucrados en la captación y el metabolismo de la glucosa. [15] [16] Una nueva mutación sin sentido en los genes VHL c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G que conduce a las siguientes variaciones p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu [ comprobar ortografía ] en la proteína contribuyó al carcinoma de células claras renales. [17]
La detección de tumores específicos de la enfermedad de VHL es importante para el diagnóstico de la enfermedad. En individuos con antecedentes familiares de enfermedad de VHL, un hemangioblastoma, un feocromocitoma o un carcinoma de células renales pueden ser suficientes para realizar el diagnóstico. Como todos los tumores asociados con la enfermedad de VHL pueden encontrarse esporádicamente, se deben identificar al menos dos tumores para diagnosticar la enfermedad de VHL en una persona sin antecedentes familiares. [9] [10]
El diagnóstico genético también es útil en el diagnóstico de la enfermedad de VHL. En la enfermedad de VHL hereditaria, se pueden utilizar técnicas como el Southern blot y la secuenciación genética para analizar el ADN e identificar mutaciones. Estas pruebas se pueden utilizar para examinar a los miembros de la familia de las personas afectadas por la enfermedad de VHL; los casos de novo que producen mosaicismo genético son más difíciles de detectar porque no se encuentran mutaciones en los glóbulos blancos que se utilizan para el análisis genético. [9] [18]
La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) se clasifica en dos tipos principales según la presencia o ausencia de feocromocitoma (feo). El tipo 1 de VHL se caracteriza por la ausencia de feocromocitoma, mientras que el tipo 2 de VHL abarca a los individuos con feocromocitoma y se divide en tres subcategorías: tipo 2A, tipo 2B y tipo 2C. [19] El diagnóstico de VHL se guía por dos criterios clave. El primero involucra a pacientes con antecedentes familiares de desarrollo de hemangioblastomas (HB) en el sistema nervioso central (SNC) o angiomas retinianos (AR), feocromocitomas, tumores o quistes pancreáticos o cistoadenomas epididimarios. El segundo criterio se aplica a pacientes sin antecedentes familiares de enfermedad de VHL que presentan hemangioblastomas o angiomas retinianos junto con otros tumores como carcinoma de células renales (CCR), feocromocitomas, tumores o quistes pancreáticos o cistoadenomas epididimarios. [20]
Feo: un feocromocitoma es un tumor suprarrenal que produce y libera catecolaminas en exceso. Estos tumores pueden causar problemas de salud graves, como accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos e incluso la muerte. [21]
Hemangioblastomas: un hemangioblastoma es un tumor que crece en los vasos sanguíneos del cerebro, la médula espinal o la retina. No es canceroso, pero puede crecer y ejercer presión sobre los tejidos circundantes. Por lo general, los médicos recomiendan extirpar un hemangioblastoma mediante cirugía. Después de la extirpación, es poco probable que vuelva a crecer. [22]
Los angiomas de retina (hemangiomas capilares retinianos, también conocidos como hemangioblastomas retinianos) se presentan con mayor frecuencia junto con el síndrome de von Hippel-Lindau (VHL). Estas lesiones se caracterizan por células endoteliales capilares retinianas regordetas, pero por lo demás normales, con pericitos y membrana basal normales. [23]
Cistoadenomas epididimarios: quistes que crecen en los testículos masculinos.
Carcinoma de células renales: el tipo más común de cáncer de riñón.
El reconocimiento y tratamiento tempranos de manifestaciones específicas de VHL pueden reducir sustancialmente las complicaciones y mejorar la calidad de vida. Por este motivo, las personas con enfermedad de VHL suelen ser sometidas a pruebas de detección de angiomas retinianos, hemangioblastomas del sistema nervioso central, carcinomas renales de células claras y feocromocitomas. [24] Los hemangioblastomas del sistema nervioso central suelen extirparse quirúrgicamente si son sintomáticos. La fotocoagulación y la crioterapia se utilizan habitualmente para el tratamiento de los angiomas retinianos sintomáticos, aunque los tratamientos antiangiogénicos también pueden ser una opción. Los tumores renales pueden extirparse mediante una nefrectomía parcial u otras técnicas como la ablación por radiofrecuencia . [9]
Belzutifan es un fármaco en investigación para el tratamiento del carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau . [25] [26] [27] [28]
La enfermedad de VHL tiene una incidencia de uno por cada 36.000 nacimientos. La penetración es superior al 90% a la edad de 65 años . [29] La edad en el momento del diagnóstico varía desde la infancia hasta los 60-70 años, y la edad media del paciente en el momento del diagnóstico clínico es de 26 años. [ cita requerida ]
El oftalmólogo alemán Eugen von Hippel describió por primera vez los angiomas en el ojo en 1904. [30] Arvid Lindau describió los angiomas del cerebelo y la columna vertebral en 1927. [31] El término enfermedad de Von Hippel-Lindau se utilizó por primera vez en 1936; sin embargo, su uso se volvió común recién en la década de 1970. [9]
Se presume que algunos descendientes de la familia McCoy (involucrada en la disputa Hatfield-McCoy de Appalachia , EE. UU.) tienen VHL. En un artículo que aparece en Associated Press, un endocrinólogo de la Universidad de Vanderbilt ha especulado que la hostilidad subyacente a la disputa Hatfield-McCoy puede haberse debido en parte a las consecuencias de la enfermedad de Von Hippel-Lindau. El artículo sugiere que la familia McCoy estaba predispuesta a tener mal carácter porque muchos de ellos tenían un feocromocitoma que producía un exceso de adrenalina y una tendencia a tener un temperamento explosivo. [32] Una actualización del artículo de Associated Press en 2023 contiene más detalles. [33]
Otros nombres poco comunes son: angiomatosis de la retina, angiomatosis cerebeloso-retiniana familiar, hemangioblastomatosis cerebeloso-retiniana, enfermedad de Hippel, síndrome de Hippel-Lindau, HLS, VHL, enfermedad de Lindau o angiomatosis retinocerebelosa. [34] [35]
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