La viroterapia es un tratamiento que utiliza la biotecnología para convertir virus en agentes terapéuticos mediante la reprogramación de virus para tratar enfermedades. Existen tres ramas principales de la viroterapia: los virus oncolíticos anticancerígenos , los vectores virales para terapia génica y la inmunoterapia viral . Estas ramas utilizan tres tipos diferentes de métodos de tratamiento: sobreexpresión de genes, eliminación de genes y administración de genes suicidas. La sobreexpresión genética agrega secuencias genéticas que compensan niveles bajos o nulos de expresión genética necesaria. La eliminación de genes utiliza métodos de ARN para silenciar o reducir la expresión de genes que causan enfermedades. La entrega de genes suicidas introduce secuencias genéticas que inducen una respuesta apoptótica en las células, generalmente para matar crecimientos cancerosos. [1] En un contexto ligeramente diferente, la viroterapia también puede referirse más ampliamente al uso de virus para tratar ciertas afecciones médicas matando patógenos.
Chester M. Southam , investigador del Memorial Sloan Kettering Cancer Center , fue pionero en el estudio de los virus como agentes potenciales para tratar el cáncer. [2]
La viroterapia oncolítica no es una idea nueva: ya a mediados de la década de 1950, los médicos notaban que los pacientes con cáncer que padecían una infección viral no relacionada o que habían sido vacunados recientemente mostraban signos de mejoría; [3] esto se ha atribuido en gran medida a la producción de interferón y factores de necrosis tumoral en respuesta a la infección viral, pero se están diseñando virus oncolíticos que atacan y lisan selectivamente sólo las células cancerosas. [ cita necesaria ]
En las décadas de 1940 y 1950 se realizaron estudios en modelos animales para evaluar el uso de virus en el tratamiento de tumores . [4] En las décadas de 1940 y 1950 se iniciaron algunos de los primeros ensayos clínicos en humanos con virus oncolíticos. [5] [6]
Se cree que los virus oncolíticos logran sus objetivos mediante dos mecanismos: la destrucción selectiva de las células tumorales y el reclutamiento del sistema inmunológico del huésped . [7] [8] Uno de los principales desafíos en el tratamiento del cáncer es encontrar tratamientos que se dirijan a las células tumorales e ignoren las células huésped no cancerosas. Se eligen virus porque pueden apuntar a receptores específicos expresados por células cancerosas que permiten la entrada del virus. Un ejemplo de esto es el ataque al CD46 de las células de mieloma múltiple por parte del virus del sarampión . [9] La expresión de estos receptores a menudo aumenta en las células tumorales. [8] Los virus también se pueden diseñar para dirigirse a receptores específicos en las células tumorales. [8] Una vez que los virus han ingresado a la célula tumoral, el rápido crecimiento y división de las células tumorales, así como la menor capacidad de las células tumorales para combatir los virus, las hacen ventajosas para la replicación viral en comparación con las células no tumorales. [7] [8] La replicación de virus en las células tumorales hace que las células tumorales se lisen matándolas y también liberen señales para activar el propio sistema inmunológico del huésped, superando la inmunosupresión . Esto se hace mediante la alteración del microambiente de las células tumorales que impide el reconocimiento por parte de las células inmunitarias del huésped. [8] Los antígenos tumorales y los patrones moleculares asociados al peligro también se liberan durante el proceso de lisis, lo que ayuda a reclutar células inmunes del huésped. [8] Actualmente, se utilizan y prueban muchos virus, todos los cuales difieren en su capacidad para lisar células, activar el sistema inmunológico y transferir genes. [ cita necesaria ]
A partir de 2019, hay más de 100 ensayos clínicos que analizan diferentes virus, cánceres, dosis, vías y administraciones. La mayor parte del trabajo se ha realizado sobre el virus del herpes, el adenovirus y el virus vaccinia, pero otros virus incluyen el virus del sarampión, el virus coxsackie, el virus de la polio, el virus de la enfermedad de Newcastle y más. [8] [10] Los métodos de administración probados incluyen intratumoral, intravenoso, intraperitoneal y más. [11] Los tipos de tumores que actualmente se están estudiando con virus oncolíticos incluyen tumores del SNC, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario y más. [10] La viroterapia oncolítica como monoterapia también se ha probado en combinación con otras terapias, incluidas la quimioterapia, la radioterapia, la cirugía y la inmunoterapia. [8] [10]
En 2015, la FDA aprobó la comercialización del talimogén laherparepvec , un virus del herpes modificado genéticamente, para tratar lesiones de melanoma que no pueden operarse; A partir de 2019, es el único virus oncolítico aprobado para uso clínico. Se inyecta directamente en la lesión. [12] En 2016 no había evidencia de que extendiera la vida de las personas con melanoma o que previniera la metástasis. [13] Se eliminaron dos genes del virus, uno que desactiva las defensas de una célula individual y otro que ayuda al virus a evadir el sistema inmunológico, y se añadió un gen para el GM-CSF humano. El fármaco actúa replicándose en las células cancerosas, provocando que exploten; También fue diseñado para estimular una respuesta inmune, pero hasta 2016 no había evidencia de esto. [14] [12] El fármaco fue creado y desarrollado inicialmente por BioVex, Inc. y fue continuado por Amgen , que adquirió BioVex en 2011. [15] Fue el primer virus oncolítico aprobado en Occidente. [14]
RIGVIR es un fármaco de viroterapia aprobado por la Agencia Estatal de Medicamentos de la República de Letonia en 2004. [16] Es el tipo salvaje ECHO-7, un miembro de la familia de los echovirus . [17] El uso potencial del echovirus como virus oncolítico para tratar el cáncer fue descubierto por la científica letona Aina Muceniece en las décadas de 1960 y 1970. [17] Los datos utilizados para registrar el medicamento en Letonia no son suficientes para obtener la aprobación para su uso en los EE. UU., Europa o Japón. [17] [18] A partir de 2017, no había pruebas convincentes de que RIGVIR sea un tratamiento eficaz contra el cáncer . [19] [20] El 19 de marzo de 2019, el fabricante de ECHO-7, SIA LATIMA, anunció la retirada del medicamento de la venta en Letonia, citando razones financieras y estratégicas y una rentabilidad insuficiente. [21] Sin embargo, varios días después, un programa de televisión de investigación reveló que la Agencia Estatal de Medicamentos había realizado pruebas de laboratorio en los viales y descubrió que la cantidad de virus ECHO-7 es mucho menor que la afirmada por el fabricante. En marzo de 2019 se detuvo la distribución de ECHO-7 en Letonia. [22]
Aunque los virus oncolíticos están diseñados para atacar específicamente las células tumorales, siempre existe la posibilidad de que se produzcan efectos fuera del objetivo que provoquen síntomas que generalmente están asociados con ese virus. [7] El síntoma más común que se ha informado han sido síntomas similares a los de la gripe . El virus HSV utilizado como virus oncolítico ha conservado su gen nativo de timidina quinasa, lo que permite abordarlo con terapia antirretroviral en caso de efectos secundarios injustificados. [8]
Otros desafíos incluyen desarrollar un método óptimo de administración, ya sea directamente al sitio del tumor o por vía intravenosa, y permitir el objetivo de múltiples sitios. [8] Los ensayos clínicos incluyen el seguimiento de la replicación y propagación viral utilizando diversas técnicas de laboratorio para encontrar el tratamiento óptimo. [ cita necesaria ]
Otro desafío importante con el uso de virus oncolíticos como terapia es evitar el sistema inmunológico natural del huésped, que evitará que el virus infecte las células tumorales. [7] [8] Una vez que el virus oncolítico se introduce en el sistema huésped, el sistema inmunológico de un huésped sano intentará naturalmente combatir el virus. Debido a esto, si menos virus puede llegar al sitio objetivo, se puede reducir la eficacia del virus oncolítico. Esto lleva a la idea de que puede ser necesario inhibir la respuesta inmune del huésped en las primeras etapas del tratamiento, pero esto conlleva preocupaciones de seguridad. Debido a estos problemas de seguridad de la inmunosupresión , los ensayos clínicos han excluido a los pacientes inmunocomprometidos y con infecciones virales activas. [ cita necesaria ]
La terapia génica viral utiliza vectores virales modificados genéticamente para administrar genes terapéuticos a células con disfunciones genéticas. [23]
El uso de material viral para administrar un gen comienza con la ingeniería del vector viral. Aunque el mecanismo molecular del vector viral difiere de un vector a otro, se consideran algunos principios generales. [ cita necesaria ]
En enfermedades secundarias a una mutación genética que causa la falta de un gen, el gen se vuelve a agregar. [24] [25] [26] En enfermedades que se deben a la sobreexpresión de un gen, la ingeniería genética viral puede ser introducido para desactivar el gen. [24] [25] [26] La terapia génica viral se puede realizar in vivo o ex vivo. [23] [27] En el primero, el vector viral se administra directamente al órgano o tejido del paciente. En este último caso, primero se recupera el tejido deseado, se modifica genéticamente y luego se transfiere de nuevo al paciente. Los mecanismos moleculares de administración y/o integración de genes en las células varían según el vector viral que se utilice. [23] En lugar de administrar medicamentos que requieren tratamientos múltiples y continuos. La entrega de un gen tiene el potencial de crear una célula duradera que puede producir continuamente un producto genético. [24]
Ha habido algunos usos clínicos exitosos de la terapia génica viral desde la década de 2000, específicamente con vectores de virus adenoasociados y terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos. [ cita necesaria ]
Los vectores elaborados a partir de virus adenoasociados son uno de los productos más establecidos que se utilizan en ensayos clínicos en la actualidad. Inicialmente resultó atractivo para el uso de la terapia génica debido a que no se sabía que causara ninguna enfermedad junto con otras características. [27] También ha sido diseñado para que no se replique después de la entrega del gen. [27]
Además, otros ensayos clínicos que involucran terapia génica AAV buscan tratar enfermedades como la hemofilia junto con diversas enfermedades neurológicas, cardiovasculares y musculares. [27]
Las células T del receptor de antígeno quimérico (células T CAR) son un tipo de inmunoterapia que utiliza la edición de genes virales. Las células CAR T utilizan un método ex vivo en el que los linfocitos T se extraen y se modifican con un virus típicamente gammaretrovirus o lentivirus para reconocer proteínas específicas en las superficies celulares. [24] [34] Esto hace que los linfocitos T ataquen las células que expresan la proteína no deseada. Actualmente, dos terapias, Tisagenlecleucel y Axicabtagene ciloleucel, están aprobadas por la FDA para tratar la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma difuso de células B grandes, respectivamente. [24] Se están realizando ensayos clínicos para explorar sus posibles beneficios en tumores malignos sólidos. [24]
En 2012, la Comisión Europea aprobó Glybera , un producto de terapia génica basado en vectores AAV para el tratamiento de la deficiencia de lipoproteína lipasa en adultos. [35] Fue la primera terapia génica aprobada en la UE. [36] El medicamento nunca recibió la aprobación de la FDA en los EE. UU. y su fabricante uniQure lo suspendió en 2017 debido a preocupaciones de rentabilidad. [37] A partir de 2019 [actualizar]ya no está autorizado su uso en la UE. [35]
Actualmente, todavía existen muchos desafíos para la terapia génica viral. Las respuestas inmunes a las terapias génicas virales plantean un desafío para el éxito del tratamiento. [38] Sin embargo, las respuestas a los vectores virales en sitios inmunes privilegiados , como el ojo, pueden reducirse en comparación con otros sitios del cuerpo. [38] [39] Al igual que con otras formas de viroterapia, la prevención de la edición del genoma fuera del objetivo es una preocupación. Además de la edición de genes virales, se ha demostrado que otras tecnologías de edición del genoma, como la edición de genes CRISPR, son más precisas y tienen más control sobre la entrega de genes. [24] A medida que la edición del genoma se convierte en una realidad, también es necesario considerar las implicaciones éticas de la tecnología.
La inmunoterapia viral es el uso de virus para estimular el sistema inmunológico del cuerpo. A diferencia de las vacunas tradicionales , en las que se utilizan virus/bacterias atenuados o muertos para generar una respuesta inmunitaria, la inmunoterapia viral utiliza virus modificados genéticamente para presentar un antígeno específico al sistema inmunitario. Ese antígeno podría ser de cualquier especie de virus/bacteria o incluso antígenos de enfermedades humanas, por ejemplo antígenos del cáncer. [ cita necesaria ]
Las vacunas son otro método de viroterapia que utiliza virus atenuados o inactivados para desarrollar inmunidad a las enfermedades. Un virus atenuado es un virus debilitado que provoca una respuesta inmune natural en el huésped que a menudo es indetectable. El huésped también desarrolla inmunidad potencialmente de por vida debido a la similitud del virus atenuado con el virus real. Los virus inactivados son virus muertos que presentan una forma del antígeno al huésped. Sin embargo, la respuesta inmune a largo plazo es limitada. [40]
La inmunoterapia viral en el contexto del cáncer estimula el sistema inmunológico del cuerpo para luchar mejor contra las células cancerosas. En lugar de prevenir las causas del cáncer, como se pensaría tradicionalmente en el contexto de las vacunas, las vacunas contra el cáncer se utilizan para tratar el cáncer. [41] El mecanismo depende del virus y del tratamiento. Los virus oncolíticos, como se analizó en la sección anterior, estimulan el sistema inmunológico del huésped mediante la liberación de antígenos asociados a tumores tras la lisis, así como mediante la alteración del microambiente del cáncer que les ayuda a evitar el sistema inmunológico del huésped. [8] Las células CAR T, también mencionadas en la sección anterior, son otra forma de inmunoterapia viral que utiliza virus para diseñar genéticamente células inmunes para matar las células cancerosas. [24]
Los virus se han explorado como un medio para tratar infecciones causadas por protozoos . [42] [43] Uno de esos protozoos que se han explorado posibles tratamientos de viroterapia es Naegleria fowleri , que causa meningoencefalitis amebiana primaria (PAM). Con una tasa de mortalidad del 95%, este eucariota causante de enfermedades tiene una de las tasas de mortalidad patógena más altas conocidas. Los agentes quimioterapéuticos que se dirigen a esta ameba para tratar la PAM tienen dificultades para cruzar las barreras hematoencefálicas. Sin embargo, la evolución impulsada [ se necesita aclaración ] de virus virulentos de patógenos protozoarios (VVPP) puede ser capaz de desarrollar terapias virales que puedan acceder más fácilmente a este organismo patógeno eucariota al cruzar la barrera hematoencefálica en un proceso análogo al de los bacteriófagos . Estos VVPP también serían autorreplicantes y, por lo tanto, requerirían una administración poco frecuente, con dosis más bajas, lo que reduciría potencialmente la toxicidad. [44] Si bien estos métodos de tratamiento para enfermedades protozoarias pueden ser muy prometedores de manera similar a la terapia viral con bacteriófagos, un peligro notable es la consecuencia evolutiva del uso de virus capaces de patogenicidad eucariota. Los VVPP habrán desarrollado mecanismos de inserción y replicación de ADN que manipulan las proteínas de superficie eucariotas y las proteínas de edición de ADN . Por lo tanto, la ingeniería de VVPP debe controlar los virus que puedan mutar y, por lo tanto, unirse a las proteínas de la superficie y manipular el ADN del huésped infectado. [ cita necesaria ]
Sin embargo, se impide un mayor uso y comercialización en la UE, ya que las regulaciones de la UE exigen que los medicamentos contra el cáncer se registren de forma centralizada a través de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). No se consideran registros nacionales.