El trastorno pigmentario reticulado ligado al cromosoma X es una enfermedad genética rara ligada al cromosoma X en la que los varones manifiestan múltiples síntomas sistémicos y una pigmentación reticulada moteada de color marrón en la piel , que, en la biopsia , mostró depósitos dérmicos de amiloide . Las mujeres generalmente solo presentan vetas lineales de hiperpigmentación . [1]
El síndrome también puede denominarse por el acrónimo X-Linked-PDR o XLPRD . [2] Es una enfermedad recesiva muy rara , determinada genéticamente y con un curso crónico.
Se caracterizó en 1981. [3] La mutación del gen POLA1 conduce a la pérdida de expresión de la subunidad catalítica de la ADN polimerasa-α y es responsable de XLPDR. [2] La pérdida de la expresión de POLA1 resultó en niveles reducidos de híbridos ARN : ADN en el citosol y desencadenó inesperadamente respuestas inmunes aberrantes (por ejemplo, producción de interferón tipo I ) que en parte pueden explicar los síntomas asociados con XLPDR. [2] Otro desencadenante del fenotipo de inmunodeficiencia es una deficiencia funcional de las células asesinas naturales (NK) , que son actores principales en el sistema inmunológico antiviral innato . [4]
Los varones afectados desarrollan hiperpigmentación reticular generalizada en la primera infancia. El cabello a menudo se ve desaliñado o cepillado hacia atrás, colgando bajo en la frente. En condiciones de XLPDR, se desarrollan manifestaciones autoinmunes debido a la respuesta del interferón tipo I antiviral crónicamente activado , conectando XLPDR con trastornos como el síndrome de Aicardi-Goutiere , el lupus eritematoso sistémico y la psoriasis . 3 Mientras tanto, la inmunodeficiencia , otro síntoma típico, puede desarrollarse debido a un defecto funcional en la actividad citolítica de las células NK . Starokadomskyy et al. descubrieron que la deficiencia de POLA1 está asociada con una disminución de la citotoxicidad directa de las células NK debido a alteraciones en el tráfico vesicular. Mientras tanto, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) permanece sin cambios en las células NK XLPDR. [4]
Las manifestaciones más comunes de XLPDR:
No todos los pacientes presentan todos los síntomas enumerados. Sin embargo, las patologías cutáneas , la infección pulmonar recurrente , el alto título de interferón tipo I en la sangre y la citotoxicidad directa alterada de las células NK son los síntomas más comunes. En las mujeres, la enfermedad se caracteriza por erupciones cutáneas , hiperpigmentación lineal siguiendo las líneas de Blaschko , morfológicamente similar a la incontinencia pigmentaria de etapa 3. No hay manifestaciones sistémicas asociadas con XLPDR en mujeres.
La mayoría de los pacientes con XLPDR se estabilizan con la edad y tienen un curso clínico menos complicado después de la adolescencia . Las complicaciones gastrointestinales y del tracto urinario son progresivamente menos activas y el ritmo de las infecciones tiende a disminuir. Sin embargo, aquellos que tienen daño pulmonar grave siguen siendo propensos a la neumonía recurrente y pueden sucumbir a infecciones graves. La hipohidrosis es irreversible y sigue siendo un problema de por vida. Los pacientes con XLPDR tienen una fertilidad normal y se ha demostrado que la mutación se transmite a su descendencia femenina. [2] [5]
Todos los probandos XLPDR compartían la misma variante intrónica única asignada al intrón 13 de POLA1 (NM_016937.3:c.1375-354A>G). XLPDR carece de heterogeneidad alélica , lo que significa que el trastorno está asociado únicamente con la variante intrónica NM_016937.3:c.1375-354A>G. [2] [5] El diagnóstico final generalmente requiere confirmación por PCR o WGS .
El tratamiento de otros síntomas de XLPDR es en gran medida de apoyo. El tratamiento convencional de las infecciones pulmonares recurrentes con antibióticos es esencial; muchos pacientes reciben tratamiento profiláctico inhalado similar al de los pacientes con fibrosis quística . Las estenosis uretrales se tratan con dilataciones secuenciales. La afectación ocular es progresiva, conduce a la ceguera y recurre después del trasplante de córnea .
Recientemente, varios informes sugieren resultados alentadores con el uso de inhibidores de JAK baricitinib y ruxolitinib en varias interferonopatías de tipo I diferentes. De hecho, un paciente con XLPDR y colitis refractaria fue tratado con tofacitinib con una respuesta positiva de la colitis y sin exacerbación de las infecciones pulmonares. [5]
Otras opciones que pueden ser dignas de consideración en el futuro son los anticuerpos neutralizantes del receptor de interferón , que se están investigando activamente en el tratamiento del lupus , donde muestran un potencial especial. En la actualidad, no está claro el camino para el tratamiento definitivo de la XLPDR, pero es tentador especular si la alteración inmunológica está impulsada predominantemente por el compartimento hematopoyético . El curso clínico de la afectación ocular es consistente con esta posibilidad. De ser así, el trastorno podría ser susceptible de trasplante de células madre hematopoyéticas e incluso podría ser adecuado para la terapia génica y el trasplante autólogo de células madre .